Stwardnienie zanikowe boczne to wyniszczająca choroba neurodegeneracyjna, na którą nie ma lekarstwa. Naukowcy korzystający z dofinansowania z unijnych funduszy liczą, że dzięki opracowaniu cząsteczek zwalczających wady genetyczne związane z tą chorobą w końcu uda im się zaoferować pacjentom nowe metody leczenia.
Stwardnienie zanikowe boczne (SLA) to choroba neurodegeneracyjna, która wpływa na tkankę nerwową i powoduje stopniowe upośledzenie funkcji motorycznych. U pacjentów ze SLA pierwsze objawy związane z pogorszeniem podstawowej mobilności, aż ostatecznie dochodzi do całkowitego paraliżu mięśni. Średnia długość życia od momentu postawienia diagnozy wynosi w przypadku chorych na SLA 5 lat.
„Obecnie nie ma lekarstwa na SLA”, mówi koordynator projektu Combat_ALS Carlos González z Hiszpańskiej Narodowej Rady ds. Badań Naukowych. „Jedno z wyzwań wiąże się z faktem, że SLA dotyka mózgu”,
który, jak podkreśla González, jest najbardziej złożonym, niedostępnym i niezbadanym narządem ludzkiego ciała. „Na domiar złego nieznane pozostają poszczególne mechanizmy wywołujące chorobę”, tłumaczy.
Odkrycia genetyczne dotyczące SLA
Zespół wspieranego w ramach programu działań „Maria Skłodowska-Curie” projektu Combat_ALS starał się zaradzić tym problemom poprzez dokładniejsze zbadanie aspektów genetycznych SLA.
Prace te skupiły się genie znanym jako C9orf72. Naukowcy wiedzą, że może stanowić on ważny czynnik genetyczny w przypadku SLA, ponieważ u chorych obserwuje się wielokrotne powtórzenie RNA transkrybowanego z tego genu. Jest to najczęstsza mutacja genetyczna towarzysząca chorobie.
„U pacjentów ze SLA sekwencja ta może powtarzać się setki lub tysiące razy”, mówi González. „Natomiast u zdrowych osób liczba powtórzeń wynosi na ogół zaledwie od dwóch do 20 razy”.
Wpływ RNA wywołanego przez mutację
Wykazano, że powtarzające się sekwencje RNA wywołane z mutacją C9orf72 mają toksyczny wpływ na komórki. Mogą one na przykład wiązać się z białkami, uniemożliwiając ich prawidłowe funkcjonowanie. Ich proliferacja u pacjentów ze SLA oraz potencjalny związek z tą chorobą sprawiają, że stanowią bardzo interesujące potencjalne cele terapeutyczne.
Aby rozwinąć ten obiecujący kierunek badań, zespół Combat_ALS postanowił scharakteryzować strukturalnie RNA, jak również tworzone przez nie skupiska. Wykorzystano szereg technik, takich jak magnetyczny rezonans jądrowy i mikroskopia sił atomowych (AFM).
„Odkryliśmy, że te RNA przyjmują różne konfiguracje w zależności od takich czynników jak temperatura i pH”, mówi González. „Ustaliliśmy na przykład, że procesy podgrzewania/chłodzenia mogą stymulować powstawanie skupisk RNA. Uzyskaliśmy również obrazy AFM tych skupisk, co pomaga nam określić rzeczywisty kształt nagromadzonego RNA”.
W dalszej kolejności zespół zidentyfikował małe cząsteczki oraz oligonukleotydy antysensowne (ASO), które mogłyby być ukierunkowane na te RNA. „Udało nam się otrzymać zbiór ASO zawierających modyfikacje na bazie fluoru” dodaje González. „Niektóre z tych ASO wykazywały znaczącą aktywność pod względem redukcji nieprawidłowych cech w komórkach pobranych od pacjentów ze SLA”.
Obiecujące zastosowania kliniczne
Wyniki te pozwoliły ustalić skuteczność niektórych modyfikacji chemicznych w potencjalnym korygowaniu wad komórek uszkodzonych przez SLA. Niektóre z najbardziej obiecujących odkryć mogą pewnego dnia znaleźć zastosowanie w leczeniu SLA, jednak droga do klinicznej walidacji wciąż jest daleka.
„Aby dokonać postępu w tej dziedzinie, trzeba będzie teraz ocenić nasze najbardziej obiecujące cząsteczki w bardziej złożonych organizmach modelowych” tłumaczy González. Ponadto niektóre ze strukturalnych opisów skupisk RNA otrzymanych w ramach badania Combat_ALS mogą pomóc naukowcom w skuteczniejszym projektowaniu i opracowywaniu cząsteczek, które mogą być ukierunkowane na konkretne struktury związane z chorobą.
„Rzecz jasna chciałbym znaleźć skuteczny sposób leczenia SLA”, przyznaje González. „Niestety leczenie SLA pozostaje na razie w sferze marzeń. Bylibyśmy bardzo usatysfakcjonowani, gdyby wyniki naszych badań mogły przyczynić się do realizacji tego ambitnego celu”.
© Unia Europejska, [2022] | źródło: CORDIS
Komentarze
[ z 0]