WskazaniaProdukt w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX; w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). U tych pacjentów produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem. Produkt jest wskazany w leczeniu czynnego, uogólnionego, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) u dzieci w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie NLPZ i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u dzieci w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana. Produkt jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. CRS), indukowanego limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. CAR) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Produkt jest wskazany w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej.DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, uMIZS, wMIZS lub CRS. Wszyscy pacjenci leczeni produktem powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Pacjenci z RZS. Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz/4 tyg. U pacjentów o mc. >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg/inf. W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę produktu do 4 mg/kg mc. lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać produkt w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. > 3 do 5 x GGN. Przerwanie podawania produktu leczniczego do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości >3 x GGN należy przerwać podawanie produktu. >5 x GGN. Zaprzestanie podawania produktu. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <2 x 109/l, nieleczonych wcześniej tocilizumabem. ANC > 1 x 109/l. Utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 109/l. Przerwanie podawania produktu. Gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktu w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. ANC <0,5 109/l. Zaprzestanie podawania produktu leczniczego. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 103/µl. Przerwanie podawania produktu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie >100 x 103/µl, należy wznowić podawanie produktu w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. <50 x 103/µl. Zaprzestanie podawania produktu. Pacjenci z COVID-19. Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy, 60-minutowa inf. dożylna w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, można podać jedną dodatkową inf. produktu w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy 2 inf. powinien wynosić co najmniej 8 h. U pacjentów o mc. >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg/inf. Nie zaleca się podawania produktu pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych: enzymy wątrobowe: >10x GGN; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1 x 109/l; liczba płytek krwi <50 x 103/µl. Zespół uwalniania cytokin (ang. CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież). Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowej inf. dożylnej i wynosi 8 mg/kg mc. u pacjentów o mc. ł30 kg lub 12 mg/kg mc. u pacjentów o mc. <30 kg. Produkt może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. W przypadku braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maks. 3 dodatkowe dawki produktu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 h. Dawki przekraczające 800 mg/wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS. Pacjenci z uMIZS. Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz/2 tyg. u pacjentów o mc. ł30 kg, lub 12 mg/kg mc. podawana raz/2 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie mc. pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian mc. pacjenta. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci <2 lat.Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z uMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i/lub innych leków lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. >3 do 5 x GGN. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie produktu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN. >5 x GGN. Zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). ANC >1 x 109/l. Utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 109/l. Przerwanie podawania produktu. Gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktu. ANC <0,5 x 109/l. Zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 103/µl. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania produktu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie >100 x 103/µl, należy wznowić podawanie produktu. <50 x 103/µl. Zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Pacjenci z wMIZS. Zalecana dawka u dzieci od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz/4 tyg. u pacjentów o mc. 30 kg, lub 10 mg/kg mc. podawana raz/4 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie mc. pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian mc. pacjenta. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci <2 lat. Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z wMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i/lub innych leków lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. >3 do 5 x GGN. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania produktu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN. > 5 x GGN. Zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania produktu u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). ANC >1 x 109/l. Utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 109/l. Przerwanie podawania produktu. Gdy wartość ANC wzrośnie do >1 x 109/l należy wznowić podawanie produktu. ANC <0,5 x 109/l. Zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania produktu u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 103/µl. Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania produktu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do >100 x 103/µl, należy wznowić podawanie produktu. <50 x 103/µl. Zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania produktu u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tyg. od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów >65 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiPacjentom z RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 należy podawać produkt po rozcieńczeniu, w inf. dożylnej trwającej 1 h. Pacjenci z RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o mc. ł30 kg. Produkt należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 100 ml jałowym, apirogennym roztw. chlorku sodu do inf. o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) lub 4,5 mg/ml (0,45%). Pacjenci z uMIZS, wMIZS i CRS o mc. <30 kg: produkt należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 50 ml jałowym, apirogennym roztw. chlorku sodu do inf. o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) lub 4,5 mg/ml (0,45%). Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z inf., należy zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew i natychmiast podać odpowiednie leki lub zastosować leczenie wspomagające.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem. Nie należy rozpoczynać leczenia tocilizumabem u pacjentów z czynnym zakażeniem. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej uwagi, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C - reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Pacjenci z RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy poinstruować pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tocilizumabem wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie mc., niewielka gorączka). W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku WZW. Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu tocilizumabu u pacjentów z RZS. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tocilizumabu u pacjentów z zapaleniem uchyłków lub owrzodzeniem jelit w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i/lub niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości pozostające w związku z podawaniem tocilizumabu w inf. Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas podawania wcześniejszych inf., nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem infuzji steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania tocilizumabu, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z infuzją, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany jednocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby. W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym. Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotrasnferaz wątrobowych, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tyg. do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT) lub AspAT >1,5 x GGN. Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN. U pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4-8 tyg. przez pierwsze 6 m-cy leczenia, a następnie co 12 tyg. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3-5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie tocilizumabem. W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 109/l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 103/µl). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 109/l lub liczbą płytek krwi <50 x 103/µl. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U pacjentów z RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiej infuzji, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów. U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U pacjentów z uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii. Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w OUN. W chwili obecnej nie jest znany wpływ tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w OUN. U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tocilizumabem. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli pacjenci z RZS, leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciz tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia tocilizumabem powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych. U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej, należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS. Nie zaleca się podawania tocilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Produkt leczniczy zawiera 0,24 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdym ml. Odpowiada to 0,012% maks. zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Produkt jest rozpuszczony w roztw. chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) lub 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu leczniczego pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Skuteczność tocilizumabu nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP. Tocilizumab nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie. U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać tocilizumabu, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia produktem u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem. Nie zaleca się podawania tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nie jest zalecane podawanie tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi <1 x 109/l lub liczba płytek krwi wynosi <50 x 103/µl. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u pacjentów z uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów. Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10-25 mg raz/tydz. nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksatu. Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu metotreksatu, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u pacjentów z RZS po tyg. od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, i które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu terapeutycznego. Ze względu na długi T0,5, wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tyg. po zaprzestaniu podawania leku.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu podczas podawania dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować tocilizumabu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania tocilizumabu należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści z leczenia tocilizumabem dla pacjentki. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.Działania niepożądaneDo najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ł5% pacjentów leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ł5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego. Działania niepożądane, które występiły w badaniach klinicznych i/lub w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione poniżej. Pacjenci z RZS. Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań. Okres podwójnie zaślepionej próby wynosił 6 m-cy w 4 badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w 1 badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie zaślepioną próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (LMPCh), a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie zaślepioną próbą lub w otwartej fazie przedłużania badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 m-cy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec; (niezbyt często) zapalenie uchyłków jelita. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, neutropenia, hipofibrynogenemia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (niezbyt często) hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzody żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, pokrzywka; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) kamica nerkowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk obwodowy, reakcje nadwrażliwości. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie mc., zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. W 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. jednocześnie z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie Pneumocystis jiroveci (pneumocytoza), zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia oraz zwłóknienia płuc), w tym niektóre zakończone zgonem. W trakcie 6 m-cznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. W 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z inf. (wybrane działania niepożądane występujące w ciągu 24 h od podania inf.) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożadane zgłaszane podczas podawania inf. dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 h od zakończenia podawania inf. obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działanie niepożądane nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2%) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4%) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano w trakcie podawania tocilizumabu w drugiej do piątej inf. W okresie po dopuszczeniu do obrotu tocilizumabu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznych, w tym niektóre zakończone zgonem. W 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do <0,1% pacjentów przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła <1 x 109/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l zgłoszono u 0,3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki neutropenii i związne z nią zakażenia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych. W 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/µl wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do <1% pacjentów przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaslepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu. W 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >3 x GGN obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5% u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych pacjentów na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie zaślepioną próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej >1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych. W trakcie 6 m-cznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u ok. 24% pacjentów przyjmujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ł6,2 mmol/l, a u 15% pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ł4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po włączenie leczenia obniżającego stężenie lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevens-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu. Pacjenci z COVID-19. Ocena bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 badaniach klinicznych z grupą kontrolowaną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na tocilizumab. Zbieranie danych umożliwiających ocenę bezpieczeństwa z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione poniżej, zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych tocilizumabem oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia układu moczowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk, bezsenność. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zaparcie, biegunka, nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek przypadków będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym powyżej. W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki tocilizumabu podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanego kontrolowanego badania prowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących tocilizumab podawany dożylnie w porównaniu z placebo. Pacjenci z uMIZS i wMIZS. Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji pediatrycznej z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS i uMIZS był podobny do obserwowanych u pacjentów z RZS. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) reakcje związane z inf. Badania diagnostyczne: (bardzo często) neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofili); (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu. Pacjenci z wMIZS. Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania tocilizumabu u pacjentów z wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku 2-17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Działania niepożądane u pacjentów z wMIZS były zbliżone do obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS. W porównaniu do populacji dorosłych pacjentów z RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u pacjentów z wMIZS. Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u pacjentów z wMIZS niż u dorosłych pacjentów na RZS. Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń/100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o mc. <30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2/100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o mc. ł30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0/100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o mc. <30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o mc. ł30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%). U pacjentów z wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie działania niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 h od inf. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z inf. wystąpiły podczas podawania inf., a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 h od inf. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 h od inf. najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie inf. lub w ciągu 24 h od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych <1 x 109/l. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do Ł50 × 103/µl bez jednoczesnego krwawienia. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ł3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i <1% pacjentów. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych wykonanych w dowolnym momencie trwania badania WA19977, z dożylnym podawaniem tocilizumabu, u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ł130 mg/dl i cholesterolu całkowitego do ł200 mg/dl względem wartości wyjściowych. Pacjenci z uMIZS. Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania tocilizumabu u pacjentów z uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku 2-17 lat. W trwającej 12 tyg. fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z podwójnie zaślepioną próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od mc.). Po 12 tyg. terapii lub po przejściu na terapię tocilizumabem ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u pacjentów z uMIZS i RZS były podobne. W porównaniu do populacji dorosłych pacjentów z RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u pacjentów z uMIZS. Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u pacjentów z uMIZS niż u dorosłych pacjentów z RZS. W trwającej 12 tyg. fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 przypadków na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie tocilizumab oraz 287,0 przypadków na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 przypadków na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tyg. fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie tocilizumab wyniosła 11,5/100 pacjentolat. Po 1-szym roku badania przedłużonej fazy prowadzonej metodą otwartej próby całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3/100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u pacjentów z RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego. Reakcje związane z infuzją definiowano jako działania niepożadane występujące w czasie inf. lub w ciągu 24 h od inf. W trwającej 12 tyg. fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo działania niepożądane występujące podczas inf. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno działanie niepożądane (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanego badania u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 h po inf. wystąpiły działania niepożadane, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych działań niepożądanych (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (<1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanego badania u 7% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych <1 x 109/l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych <1 x 109/l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanego badania u 3% pacjentów z grupy placebo i u 1% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do Ł100 x 103/µl. Na podstawie przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zmniejszenie liczby płytek krwi <100 x 103/µl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia. Na podstawie badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tyg. fazy badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ł3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów.
W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ł3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych wykonanych w dowolnym momencie trwającej 12 tyg. fazie badania klinicznego z grupą kontrolną (badanie WA18221) u odpowiednio 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ł130 mg/dl i cholesterolu całkowitego do ł200 mg/dl względem wartości wyjściowych. W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ł130 mg/dl i cholesterolu całkowitego do ł200 mg/dl względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie badanego leczenia. Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym w infuzji w dawce 8 mg/kg mc. (12 mg/kg mc. u pacjentów o mc. <30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.PrzedawkowanieDostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Nie odnotowano przypadków przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.DziałanieTocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.Skład1 ml konc. zawiera 20 mg tocilizumabu.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]