WskazaniaProdukt jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Ten produkt złożony zastępuje 3 składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tyg. Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi. W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi. Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego. Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.DawkowanieTerapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to 1 tabl. 2x/dobę. Produkt może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Zaburzenia czynności nerek. Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu. W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (ClCr <50ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z ChPL każdego z tych leków. Produktu nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 pkt. w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego. W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9g/dl lub 5,59mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 109/l może być konieczna modyfikacja dawki produktu. Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z CHPL każdego z tych leków.UwagiProdukt może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na abakawir, lamiwudynę i zydowudynę lub pozostałe składniki preparatu. Krańcowe stadia niewydolności wątroby. Ze względu na obecność abakawiru preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną - zydowudynę, jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 109 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościStosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR), charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i/lub wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń: Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq). Należy natychmiast przerwać leczenie produktem, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji. Po przerwaniu leczenia produktem z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq). Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku h. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabl. produktu. Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tyg. (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwośi na abakawir obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Te objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku h po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem. (Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu m-cach leczenia. Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiekszenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem a i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i produkt). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem mc. i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem należy starannie monitorować parametry hematologiczne. Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tyg. leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tyg. podczas pierwszych 3 m-cy leczenia, a później co najmniej 1 w m-cu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 m-ce. W zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawki zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 109/l. Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub cieżkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości. W związku z brakiem wystarczających danych, nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów reakcje nadwrażliwości są szczególnie trudne do zidentyfikowania. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjentów należy pouczyć o tym, żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. W badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Nie ma dotychczas wystarczających danych odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu z NNRTI lub PI. Produktu leczniczego nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu.InterakcjeProdukt zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla każdej z tych substancji. Badania kliniczne wykazały, że nie ma istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT - UDP-glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Zydowudyna jest przede wszystkim metabolizowana przez enzymy UGT; jednoczesne podanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmienić narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs - organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę. Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać lub hamować tego układu enzymów. Dlatego też możliwość interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450jest nieznaczna. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Szczegóły dotyczące Interakcji, patrz ChPL. Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości. Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.Ciąża i laktacjaCo do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano znaczne zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Nie ma informacji dotyczących stosowania produktu w okresie ciąży. Pewna ilość danych dotyczących skojarzonego stosowania u kobiet w ciąży poszczególnych substancji czynnych abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny, wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 300 wyników dotyczących narażenia w I trymestrze). Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży przyjmujących lamiwudynę lub zydowudynę wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdą z substancji, z czego 2000 wyników obejmowało jednoczesne narażenie na lamiwudynę i zydowudynę). Pewna ilość danych (ponad 600 wyników z I trymestru) wskazuje na brak toksyczności abakawiru wywołującej wady rozwojowe. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dość dużą ilość dostępnych danych. Substancje czynne produktu mogą hamować replikację DNA komórkowego. Zydowudyna była karcynogenem przezłożyskowym w jednym badaniu na zwierzętach, a na modelach zwierzęcych wykazano rakotwórczość abakawiru. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir również przenika do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3 m-cy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią swoich dzieci, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna, ani zydowudyna nie mają wpływu na płodność. Wykazano, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników u mężczyzn.Działania niepożądaneZgłaszano reakcje niepożądane abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w przypadku stosowania oddzielnego lub w skojarzeniu, w terapii zakażenia wirusem HIV. Ponieważ produkt zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, można się spodziewać wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z wszystkimi trzema substancjami. Abakawir. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja nadwrażliwości. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt; (bardzo rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, biegunka; (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka (bez objawów ogólnych); (bardzo rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona i rumień wielopostaciowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, letarg, zmęczenie. Lamiwudyna. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia, niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia; (bardzo rzadko) aplazja układu czerwonokrwinkowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) bóle głowy, bezsenność; (bardzo rzadko) neuropatia obwodowa (parestezje). Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, objawy ze strony nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka; (rzadko) zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT),; (rzadko) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawowe, choroby mięśni; (rzadko) rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie. Zydowudyna. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, neutropenia i leukopenia; (niezbyt często) pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego oraz trombocytopenia; (rzadko) czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego; (bardzo rzadko) niedokrwistość aplastyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (rzadko) kwasica metaboliczna pod nieobecność hipoksemii, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: (rzadko) niepokój, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo zęsto) bóle głowy; (często) zawroty głowy; (rzadko) drgawki, zaburzenia postrzegania, bezsenność, parestezje, senność. Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: (rzadko) kardiomiopatia. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność; (rzadko) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) wymioty, bóle brzucha i biegunka; (niezbyt często) wzdęcia; (rzadko) zapalenie trzustki, dyspepsja, przebarwienia błony śluzowej, zaburzenia smaku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi; (rzadko) choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka i świąd; (rzadko) pokrzywka, przebarwienia paznokci i skóry, potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni; (niezbyt często) miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) częstomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) złe samopoczucie; (niezbyt często) gorączka, uogólnione bóle i osłabienie; (rzadko) dreszcze, bóle w klatce piersiowej i zespół objawów grypopodobnych. Wiele z wymienionych w tabeli reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości. Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevens-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości na abakawir są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i/lub wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie. Skóra: wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa). Układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej. Układ oddechowy: duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa. Różne: gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia neurologiczne i psychiczne: bóle głowy, parestezje. Zaburzenia hematologiczne: limfopenia. Wątroba i trzustka: podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. Zaburzenia urologiczne: Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek. Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku h. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Niedokrwistość, neutropenia i leukopenia występują częściej podczas stosowania leku w wyższych dawkach (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (zwłaszcza jeśli już przed zastosowaniem terapii notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz zwłaszcza u pacjentów z mianem komórek CD4 poniżej 100/mm3. W takim przypadku może okazać się niezbędna redukcja dawek leku lub przerwanie leczenia. Niedokrwistość może wymagać przetoczenia krwi. Częstość występowania neutropenii była wyższa u tych pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia zydowudyną liczba neutrofili oraz stężenia hemoglobiny i witaminy B12w surowicy były niskie. Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone śmiercią, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących produkt należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reakcji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana.PrzedawkowanieNie ma doświadczeń dotyczących przedawkowania produktu. Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako reakcje niepożądane. Nie odnotowano przypadków zakończonych zgonami, u wszystkich pacjentów objawy były przemijające. W badaniach klinicznych podawano pacjentom abakawir w pojedynczych dawkach nie przekraczających 1200 mg, dobowa dawka leku nie przekraczała 1800 mg. Nie ma doniesień o wystąpieniu nieoczekiwanych działań niepożądanych. Skutki zastosowania wyższych dawek abakawiru nie są znane. W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia, a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Wydaje się, że hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na eliminację zydowudyny, ale wzmagają one eliminację jej glukuronidowego metabolitu. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.DziałanieAbakawir, lamiwudyna i zydowudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2. Wszystkie trzy substancje są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfsforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny, trójfosforan karbowiru i trójfosforan zydowudyny stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Głównym mechanizmem ich aktywności przeciwwirusowej jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, które prowadzi do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. Wykazano silny synergizm lamiwudyny w stosunku do zydowudyny w zakresie hamowania replikacji wirusa HIV w kulturach komórek. Abakawir wykazuje in vitro synergizm w stosunku do newirapiny i zydowudyny. Wykazano jego działanie addytywne w połączeniu z didanozyną, zalcitabiną, stawudyną i lamiwudyną.Po podaniu doustnym abakawir, lamiwudyna i zydowudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność u pacjentów dorosłych wynosi odpowiednio około 83%, 80-85% i 60-70%. Wykazano biorównoważność preparatu w odniesieniu do pojedynczych preparatów abakawiru 300 mg, lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg w zakresie parametrów AUC i Cmax. Metabolizm lamiwudyny odgrywa małą rolę w jej eliminacji. Lamiwudyna jest eliminowana głównie poprzez wydalanie z moczem w postaci nie zmienionej. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej z moczem. T0,5 lamiwudyny wynosi 5-7 h. Jej eliminacja jest zaburzona przy zaburzeniu czynności nerek. T0,5 w końcowej fazie eliminacji zydowudyny wynosi 1,1 h. Stężenia zydowudyny zwiększają się u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek. T0,5 abakawiru wynosi około 1,5 h.Skład1 tabl. powl. zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Kasze i makarony
B
Komentarze
[ z 0]