WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecną mutacją T790M w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. EGFR).DawkowanieStosowanie produktu leczniczego powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu, należy potwierdzić lub wykluczyć obecność mutacji w genie EGFR w materiale z guza lub próbkach osocza z użyciem walidowanej metody testowej. Zalecana dawka ozymertynibu wynosi 80 mg przyjmowanego raz/dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego należy przyjąć tę dawkę, z wyjątkiem sytuacji, gdy planowy czas przyjęcia kolejnej dawki przypada w okresie do 12 h od czasu zauważenia opuszczenia dawki. Produkt leczniczy może być przyjmowany bez związku z przyjmowaniem posiłków, codziennie o tej samej porze. Dostosowanie dawki. W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta może być wymagane przerwanie przyjmowania leku i/lub redukcja dawki leku. W przypadku konieczności redukcji dawki, dawka powinna zostać zmniejszona do 40 mg raz/dobę. Wytyczne dotyczące redukcji dawki w związku z działaniami niepożądanymi przedstawiono poniżej. Płuca: śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc - całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Serce: odstęp QTc dłuższy niż 500 ms w co najmniej 2 odrębnych zapisach EKG - wstrzymać stosowanie produktu leczniczego do czasu, gdy odstęp QTc będzie wynosić mniej niż 481 ms lub do powrotu do wartości wyjściowej, jeżeli wartość wyjściowa wynosi 481 ms lub więcej, a następnie wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce (40 mg). Wydłużenie odstępu QTc z objawami ciężkich zaburzeń rytmu serca - całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego - wstrzymać stosowanie produktu leczniczego na okres do 3 tyg. Jeżeli nasilenie działania niepożądanego stopnia 3. lub wyższego ulegnie zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego na okres do 3 tyg. Stosowanie produktu leczniczego może zostać wznowione w tej samej dawce (80 mg) lub w zmniejszonej dawce (40 mg). Działanie niepożądane stopnia 3. lub wyższego, którego nasilenie nie ulega zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania leku na okres do 3 tyg - całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego oraz tego, czy pacjent pali tytoń, czy nie. Zaburzenia czynności wątroby. Na podstawie badań klinicznych nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Child Pugh). Podobnie, w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji, nie jest zalecana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej Ł górnej granicy normy [GGN] oraz aktywność AspAT > GGN a 1,5-krotnością GGN, lub stężenie bilirubiny całkowitej między GGN a 1,5-krotnością GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej między 1,5-krotnością a 3-krotnością GGN z dowolną aktywnością AspAT). Skuteczność i bezpieczeństwo tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zostały określone. Do czasu, gdy dostępne będą dodatkowe dane, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Zaburzenie czynności nerek. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę ozymertynibu. Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność tego produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [ z ClCr <15 ml/min, obliczonym przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta] lub u pacjentów dializowanych nie zostały określone. Podczas leczenia pacjentów z ciężką i schyłkową niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego u dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat.UwagiTen produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą i nie należy jej kruszyć, dzielić ani żuć. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabl.i, tabl. można rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. W tym celu należy wrzucić ją do wody bez jej kruszenia, mieszać wodę do czasu rozpuszczenia tabl., a następnie niezwłocznie wypić tak przygotowany płyn. Należy potem dodać kolejne pół szklanki wody w celu upewnienia się, że w szklance nie pozostały resztki produktu leczniczego i również niezwłocznie wypić tę objętość wody. Do wody nie należy dodawać żadnych innych płynów. W przypadku konieczności podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę, lecz należy użyć objętości 15 ml do rozpuszczenia leku oraz 15 ml do wypłukania ewentualnych resztek leku. Tę objętość 30 ml płynu należy podać zgodnie z zaleceniami producenta sondy żołądkowej, odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne resztki należy podać w czasie do 30 min. po dodaniu tabl. do wody.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. W trakcie leczenia produktem leczniczym nie należy stosować ziela dziurawca.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościJeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, ważne jest, aby oznaczony został status mutacji T790M w genie kodujacym EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody testowej z użyciem DNA pozyskanego z próbki tkanki guza lub wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z próbki osocza. Do oceny należy wykorzystywać wyłącznie solidne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji T790M w DNA wyekstrahowanym z komórek nowotworu (z tkanki guza lub z próbki osocza). Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji T790M testem przeznaczonym do badania z tkanki guza lub z próbki osocza wskazuje na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia produktem leczniczym. Jednakże, w przypadku oznaczania mutacji na podstawie badania ctDNA z próbki osocza i uzyskania wyniku ujemnego zalecane jest, o ile tylko jest to możliwe, wykonanie testu z wykorzystaniem tkanki guza, ze względu na możliwość uzyskiwania wyników fałszywie ujemnych w badaniu z próbki osocza. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w ramach badań klinicznych obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ang. ILD) lub reakcje podobne do ILD (np. zapalenie płuc). W większości przypadków poprawa lub całkowite ustąpienie tego stanu następowało po przerwaniu stosowania leku. Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc, lub lekopochodna ILD, lub popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami oraz pacjenci z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych. We wszystkich badaniach klinicznych występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub reakcji podobnych do ILD (np. zapalenie płuc) zgłaszano u 2,9% spośród 1221 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy, a zgon z tego powodu nastąpił u 0,3% pacjentów. Śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub działania niepożądane podobne do śródmiąższowej choroby płuc zgłoszono u 11/411 (2,7%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy w 2 badaniach klinicznych fazy II, z czego 0,7% było w 3. lub 4. stopniu nasilenia, a u 1% doszło do zgonów. Częstość występowania ILD wynosiła 6,2% wśród pacjentów pochodzenia japońskiego, 1,2% wśród Azjatów pochodzenia niejapońskiego oraz 2,4% wśród pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U wszystkich pacjentów, u których dojdzie do wystąpienia ostrych objawów i/lub niewyjaśnionego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np. duszności, kaszlu, gorączki), należy natychmiast wykonać badania w celu wykluczenia ILD. W trakcie tej diagnostyki należy wstrzymać stosowanie tego produktu leczniczego. W przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego i wdrożyć odpowiednie postępowanie u pacjenta. U pacjentów leczonych produktem leczniczym może wystąpić wydłużenie odstępu QTc. Wydłużenie odstępu QTc może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia tachyarytmii komorowych (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. W badaniach AURAex lub AURA2 nie zgłaszano występowania u pacjentów jakichkolwiek incydentów arytmii. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu i przewodzenia stwierdzonymi na podstawie spoczynkowych zapisów elektrokardiograficznych (EKG) (np. z odstępem QTc powyżej 470 ms) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach. O ile to możliwe, należy unikać stosowania ozymertynibu u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy przeprowadzać okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów elektrokardiograficznych (EKG) oraz oznaczeń stężeń elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, a także u tych pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy wstrzymać stosowanie u pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia odstępu QTc powyżej 500 ms w co najmniej 2 odrębnych badaniach EKG do czasu powrotu odstępu QTc do wartości mniejszej niż 481 ms lub do powrotu odstępu QTc do wartości wyjściowej, jeżeli odstęp QTc wynosi 481 ms lub więcej, a następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego w zmniejszonej dawce zgodnie z instrukcjami. Należy trwale zaprzestać stosowania ozymertynibu u pacjentów, u których nastąpi wydłużenie odstępu QTc w połączeniu z którymkolwiek spośród następujących zaburzeń: torsade de pointes, polimorficzny częstoskurcz komorowy, objawy ciężkich zaburzeń rytmu serca. Produkt leczniczy nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i urządzeń.InterakcjeSilne induktory CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na ozymertynib. Ozymertynib może powodować zwiększenie ekspozycji na substraty BCRP. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie ozymertynibu w osoczu. W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm fazy I ozymertynibu zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4 oraz CYP3A5. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów, którym podawano itrakonazol 200 mg 2x/dobę (silny inhibitor CYP3A4) nie wykazano żadnego klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ozymertynib (pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu [AUC] uległo zwiększeniu o 24% a Cmax uległo zmniejszeniu o 20%). Z tego względu uważa się, że inhibitory CYP3A4 nie wywierają wpływu na ekspozycję na ozymertynib. Nie zidentyfikowano innych enzymów katalitycznych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie ozymertynibu w osoczu. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów AUC ozymertynibu w stanie stacjonarnym było zmniejszone o 78% podczas jego stosowania jednocześnie z ryfampicyną (600 mg codziennie przez 21 dni). Podobnie, ekspozycja na metabolit, AZ5104 uległa zmniejszeniu - AUC o 82% oraz Cmax o 78%. Zalecane jest unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny) z produktem leczniczym. Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bosentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) mogą także zmniejszać ekspozycję na ozymertynib i należy stosować je z ostrożnością, lub unikać ich jednoczesnego stosowania, jeśli to możliwe. Nie ma dostępnych danych klinicznych, by zalecać dostosowanie dawki produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane. Wpływ substancji czynnych zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku na ozymertynib. W badaniach farmakokinetyki stwierdzono, że równoczesne podawanie z omeprazolem nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji na ozymertynib. Substancje powodujące zmianę pH soku żołądkowego mogą być stosowane równocześnie z produktem leczniczym bez żadnych ograniczeń. Substancje czynne, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie w związku ze stosowaniem produktu leczniczego. Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem nośników BCRP. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z rozuwastatyną (która jest czułym substratem BCRP) skutkowało zwiększeniem AUC oraz Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 35% oraz o 72%. Pacjenci przyjmujący równocześnie leki, których losy w organizmie zależą od BCRP i charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia objawów zmienionej tolerancji tych leków w wyniku zwiększonej ekspozycji podczas leczenia produktem leczniczym. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z symwastatyną (która jest czułym substratem CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC oraz Cmax symwastatyny odpowiednio o 9% oraz o 23%. Te zmiany są niewielkie i nie powinny być istotne klinicznie. Nie jest spodziewane występowanie klinicznych interakcji farmakokinetycznych z substratami CYP3A4. Interakcje z enzymem regulującym receptor dla pregnanu X (PXR) innym niż CYP3A4 nie były badane. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.Ciąża i laktacjaKobietom zdolnym do poczęcia dziecka należy zalecać unikanie zajścia w ciążę w okresie przyjmowania produktu leczniczego. Pacjentkom i pacjentom należy zalecać stosowanie skutecznej antykoncepcji przez następujące okresy po zakończeniu leczenia tym produktem leczniczym: co najmniej przez 2 m-ce w przypadku kobiet oraz 4 m-ce w przypadku mężczyzn. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne. Brak lub dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania ozymertynibu u kobiet w ciąży. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu na rozród (obumarcie zarodka, zmniejszony wzrost płodu i zgony noworodków). Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań nieklinicznych wiadomo, że ozymertynib może powodować uszkodzenie płodu, jeżeli jest podawany kobiecie w ciąży. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia ozymertynibem. Nie wiadomo, czy ozymertynib lub jego metabolity są wydzielane w mleku kobiecym. Nie są dostępne wystarczające informacje dotyczące wydzielania ozymertynibu lub jego metabolitów w mleku zwierząt. Jednakże, ozymertynib i jego metabolity były wykrywane u osesków i obserwowano niekorzystny wpływ na wzrost szczeniąt i ich przeżycie. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Kobiety karmiące piersią powinny zaprzestać karmienia piersią na czas przyjmowania produktu leczniczego. Nie ma żadnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ozymertynib oddziałuje na narządy rozrodcze samców i samic i mógłby powodować upośledzenie płodności.Działania niepożądaneDane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy 411 pacjentów uprzednio leczonych z powodu NDRP z obecnością mutacji T790M, którzy otrzymywali dawkę 80 mg/dobę. Porównawcze dane dotyczące bezpieczeństwa z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Większość działań niepożądanych była w 1 lub 2 stopniu nasilenia. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leku były biegunka (42%) oraz wysypka (24%). Zdarzenia niepożądane stopnia 3 oraz stopnia 4 w obu badaniach łącznie wynosiły odpowiednio 26% oraz 1,2%. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 80 mg raz/dobę, zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 2,2% pacjentów. Zaprzestanie stosowania leku z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych nastąpiło u 3,2% pacjentów. Przedstawiono częstości występowania działań niepożądanych często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Niepożądane reakcje na lek zostały wyszczególnione z podziałem na klasy układów i narządów (SOC) wg Słownika medycznego do celów urzędowych (MedDRA). W ramach każdej klasy układów i narządów niepożądane reakcje na lek są uporządkowane według ich częstości występowania, przy czym te występujące najczęściej podane zostały jako pierwsze. Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej oraz śródpiersia: (często) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: (bardzo często) biegunka; (często) zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, suchość skóry, zanokcica, świąd. Wyniki badań laboratoryjnych (odchylenia od normy przedstawione jako zmiana stopnia nasilenia wg CTCAE) przedstawionych, jako zmiany stopnia CTCAE): (bardzo często) zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby leukocytów, zmniejszenie liczby neutrofili. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD) W badaniach fazy II częstość występowania ILD wynosiła 6,2% wśród pacjentów pochodzenia japońskiego, 1,2% wśród Azjatów pochodzenia niejapońskiego oraz 2,4% wśród pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. Mediana czasu do wystąpienia ILD lub działania niepożądanego podobnego do ILD wynosiła 2,7 m-cy. Spośród 411 pacjentów uczestniczących w badaniach AURAex oraz AURA2, u jednego pacjenta (co stanowi mniej niż 1%) stwierdzono odstęp QTc dłuższy niż 500 ms, a u 11 pacjentów (2,7%) doszło do wydłużenia odstępu QTc względem wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej produktu leczniczego przewidywane jest zależne od stężenia leku zwiększenie wydłużenia odstępu QTc. W badaniach AURAex lub AURA2 nie zgłaszano występowania incydentów zaburzeń rytmu serca. Spośród wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych ozymertynibu (N=411) 46% stanowili pacjenci w wieku 65 lat lub starsi, a spośród nich 13% stanowiły osoby w wieku 75 lat lub starsze. W porównaniu z osobami młodszymi (w wieku <65 lat), wśród pacjentów w wieku ł65 lat stwierdzono większy odsetek osób, u których działania niepożądane prowadziły do modyfikacji dawki leku badanego (przerwanie stosowania leku lub zmniejszenie dawki) (23% versus 17%). Rodzaje obserwowanych zdarzeń niepożądanych były podobne niezależnie od wieku pacjentów. Starsi pacjenci częściej w porównaniu z pacjentami młodszymi doświadczali działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego (32% w porównaniu do 28%). Między pacjentami starszymi a młodszymi nie stwierdzono zasadniczo różnic pod względem skuteczności działania leku.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych fazy I/II niewielka liczba pacjentów była leczona produktem leczniczym w dawkach dobowych do 240 mg bez występowania objawów toksyczności ograniczających dawkę. W tych badaniach u pacjentów, którzy byli leczeni produktem leczniczym w dawkach dobowych 160 mg oraz 240 mg nastąpiło zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia szeregu typowych zdarzeń niepożądanych wywoływanych przez inhibitory domeny kinazy tyrozynowej EGFR (przede wszystkim biegunki oraz wysypki skórnej) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi lek w dawce 80 mg. Dostępne jest ograniczone doświadczenie dotyczące przypadków niezamierzonego przedawkowania u ludzi. Wszystkie przypadki były odosobnionymi incydentami u pacjentów, którzy omyłkowo przyjęli dodatkową dawkę produktu leczniczego, bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego nie jest dostępne żadne swoiste leczenie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wdrożyć odpowiednie postępowanie objawowe.DziałanieOzymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (ang. TKI). Lek ten jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. EGFRs) z obecną mutacją w genie kodującym te receptory prowadzącą do zwiększenia wrażliwości (EGFRm) lub mutacją T790M warunkującą oporność na TKI.Skład1 tabl. zawiera 40 mg ozymertynibu (w postaci mezylanu).
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]