WskazaniaProdukt leczniczy złożony ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i/lub pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu leczniczego nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach.DawkowanieZalecana dawka to 1 tabl. 5 mg saksagliptyny + 10 mg dapagliflozyny raz/dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (ClCr <60 ml/min lub oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2). Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie ma ograniczeń stosowania produktu wynikających wyłącznie z wieku pacjenta. Jednakże, u pacjentów w wieku podeszłym (ł65 lat) należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów. Ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.UwagiProdukt leczniczy jest przyjmowany doustnie, raz/dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabl. należy połykać w całości. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ł12 h, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProduktu leczniczy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Stosowanie inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki o uporczywym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym produktem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę zdarzały się spontaniczne zgłoszenia przypadków ostrego zapalenia trzustki. Skuteczność dapagliflozyny jest zależna od czynności nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr < 60 ml/min lub eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) u większego odsetka pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforanów, parathormonu (PTH) oraz hipotensja, w porównaniu z placebo. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (ClCr < 60 ml/min lub eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min lub eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Czynność nerek należy kontrolować zgodnie z poniższym schematem: przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym, a następnie przynajmniej raz w roku. Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania innych leków mogących zaburzać czynność nerek, a następnie okresowo przez cały czas leczenia. W przypadku, gdy czynność nerek jest bliska umiarkowanej niewydolności, przynajmniej 2-4 razy w roku. Jeśli wskaźniki czynności nerek zmniejszą się, odpowiednio ClCr < 60 ml/min lub eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny produkt leczniczy zwiększa diurezę, z czym związane jest umiarkowane zmniejszenie ciśnienia tętniczego, które może być większe u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami glukozy we krwi. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów zagrożonych niedoborem płynów (np. przyjmujących diuretyki pętlowe) lub ze zmniejszoną objętością płynów w ustroju, np. z powodu ostrego zachorowania (takiego jak ostra choroba przewodu pokarmowego z nudnościami, wymiotami lub biegunką). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny mogłoby stanowić zagrożenie, np. u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia, u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy, w przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju, zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu) oraz elektrolitów. Zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w badaniach klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny i saksagliptyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być poddawani badaniu i ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu inhibitorów SGLT2, w tym dapagliflozyny, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA), w tym przypadki zagrażające życiu. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. W obu przypadkach leczenie dapagliflozyną można wznowić po ustabilizowaniu się stanu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek b (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie należy stosować produktu leczniczego u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych z dapagliflozyną wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2. Produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła jakakolwiek poważna reakcja z nadwrażliwości na inhibitor DPP-4 lub na inhibitor SGLT-2. Po wprowadzeniu saksagliptyny do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, obejmujące zarówno doniesienia spontaniczne j oraz z badań klinicznych: poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny oraz obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia poważnej reakcji z nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. W takiej sytuacji należy dokonać oceny zdarzenia oraz wdrożyć alternatywne leczenie cukrzycy. Z analizy zbiorczych danych bezpieczeństwa wynika, iż po 52 tyg. leczenia zakażenia układu moczowego zgłaszano często w 3 grupach terapeutycznych: u 5,7% pacjentów przyjmujących saksagliptynę w skojarzeniu z dapagliflozyną oraz metforminą; u 7,4% pacjentów przyjmujących saksagliptynę w skojarzeniu z metforminą; oraz u 5,6% pacjentów przyjmujących dapagliflozynę w skojarzeniu z metforminą. Dodatkowo, zakażenia układu moczowego były często zgłaszane w związku ze stosowaniem saksagliptyny oraz dapagliflozyny w ramach badań klinicznych. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów przyjmujących dapagliflozynę oraz inne inhibitory SGLT2 zgłaszano występowanie poważnych zakażeń układu moczowego, w tym ogólnoustrojowego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych (urosepsy) oraz odmiedniczkowego zapalenia nerek wymagającego hospitalizacji. Leczenie inhibitorami SGLT2 zwiększa ryzyko występowania zakażeń układu moczowego. Pacjentów wykazujących oznaki i objawy zakażeń układu moczowego należy poddawać badaniu i, jeżeli jest to wskazane, niezwłocznie wdrażać u nich odpowiednie leczenie. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek oraz mogą oni być bardziej narażeni na występowanie niedoboru płynów w ustroju. Ponadto, w tej grupie pacjentów większe jest prawdopodobieństwo przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych, które mogą powodować zmniejszenie objętości płynów w organizmie i/lub zmiany czynności nerek i/lub [np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB)]. Z tego względu czynność nerek oraz ryzyko wystąpienia niedoboru płynów należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia produktem. Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, działania niepożądane związane z niedoborem płynów oraz zaburzeniami czynności lub niewydolnością nerek występowały częściej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w porównaniu z placebo. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z czynnością nerek było zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, które w większości przypadków było przemijające i odwracalne. Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym w tej grupie wiekowej (> 75 lat). W nieklinicznych badaniach toksykologicznych z zastosowaniem saksagliptyny zgłaszano występowanie wrzodziejących i martwiczych zmian skóry kończyn małp. W badaniach klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian skórnych. W raportach dotyczących działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z klasy inhibitorów DPP-4 zgłaszano występowanie wysypki. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym notowanym jako działanie niepożądane tego produktu leczniczego. Z tego względu, jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy I-II według NYHA jest ograniczone. Brak doświadczenia z badań klinicznych z dapagliflozyną u pacjentów z grupy III-IV według NYHA. Doświadczenie w stosowaniu saksagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest ograniczone.W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Dodatkowe analizy nie wykazały różnic pomiędzy grupami wg NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak uprzednio rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów. Występowanie bólów stawów, które mogą być intensywne, zgłaszano w raportach porejestracyjnych dotyczących inhibitorów DPP-4. Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. W przypadku wystąpienia u pacjenta intensywnych bólów stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Choć związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem dapagliflozyny a występowaniem raka pęcherza moczowego wydaje się mało prawdopodobny, ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów leczonych równolegle pioglitazonem. Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące pioglitazonu sugerują nieznaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego u pacjentów chorych na cukrzycę leczonych pioglitazonem. Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny. Nie ustalono więc skuteczności i profilu bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. Podczas leczenia dapagliflozyną było obserwowane zwiększenie hematokrytu z tego względu u pacjentów, u których stwierdzono zwiększony hematokryt przed leczeniem, niezbędne jest zachowanie ostrożności. Zarówno saksagliptyna jak i dapagliflozyna mogą, każde niezależnie, zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Jeżeli produkt jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Ze względu na mechanizm działania tego leku u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP 3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące produktu leczniczgo. Podczas stosowania produktu leczniczego jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5 należy sprawdzać u pacjenta kontrolę glikemii. Tabl. zawierają laktozę bezwodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy nie ma żadnego lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny obserwowano występowanie zawrotów głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).InterakcjeDapagliflozyna może potęgować efekt diuretyczny tiazydów oraz diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji. Jeżeli produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Saksagliptyna: metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Dapagliflozyna: metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Interakcje z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu chorób układu krążenia. Saksagliptyna: saksagliptyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki dapagliflozyny, metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, diltiazemu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki saksagliptyny ani jej głównego czynnego metabolitu. Dapagliflozyna: dapagliflozyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki saksagliptyny,
metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu ani simwastatyny. Te leki nie zmieniają farmakokinetyki dapagliflozyny. Wpływ innych produktów leczniczych na saksagliptynę lub dapagliflozynę. Saksagliptyna: jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa Cmax i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1-krotnie, a wartości tych parametrów w przypadku aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa Cmax i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5-krotnie, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie indukującej działanie enzymu CYP3A4/5, zmniejsza Cmax i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie miała wpływu na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może skutkować zmniejszeniem stężenia saksagliptyny i zwiększeniem stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie monitorować kontrolę glikemii, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne
saksagliptyny i jej głównego metabolitu nie były istotnie zmienione przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki alkalizujące czy famotydynę. Dapagliflozyna: po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu aktywnych transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 h. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Saksagliptyna nie zmienia znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu (substrat CYP2C9), pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], digoksyny (substrat P-gp), symwastatyny (substrat CYP3A4), substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Dapagliflozyna: badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki
metforminy, pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], sitagliptyny,
glimepirydu (substrat CYP2C9), hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9), ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i postać kwasową symwastatyny nie jest uważane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu palenia tytoniu, diety, produktów ziołowych czy alkoholu na farmakokinetykę saksagliptyny, dapagliflozyny czy produktu złożonego w postaci tabletki zawierającej ustalone dawki obu leków.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania saksagliptyny i dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem saksagliptyny wykazały szkodliwy wpływ na rozród po podaniu dużych dawek. Badania z zastosowaniem dapagliflozyny u szczurów wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi. Z tego względu produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki należy przerwać leczenie produktem. Nie wiadomo czy saksagliptyna i dapagliflozyna i/lub jej metabolity przenikają do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i/lub jej metabolit przenika do mleka. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają wpływ na karmione mlekiem matki potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego w okresie karmienia piersią. Nie badano wpływu saksagliptyny oraz dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność u samców i samic szczurów w przypadku którejkolwiek z badanych dawek. Wpływ na płodność obserwowano podczas stosowania saksagliptyny u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu wysokich dawek wywołujących jawne oznaki toksyczności.Działania niepożądaneProdukt złożony zawierający 5 mg saksagliptyny oraz 10 mg dapagliflozyny, stosowany u 1169 osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (T2DM) i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania metforminy, był oceniany w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3, z zastosowaniem kontroli aktywnej lub placebo, w grupach równoległych przez okres do 52 tyg. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa obejmowała 3 grupy: leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną oraz metforminą (492 pacjentów), leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą (336 pacjentów) oraz leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (341 pacjentów). Profil bezpieczeństwa produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę stosowanego w skojarzeniu z metforminą był porównywalny z działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w odniesieniu do każdego z jego składników osobno. Częstość występowania hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną oraz metforminą była niewielka (1,4 %). Nie zgłaszano żadnych poważnych epizodów hipoglikemii, a także żaden z pacjentów nie przerwał leczenia badanego z powodu hipoglikemii. Działania niepożądane produktu leczniczego zostały przedstawione, a zestawienie to jest oparte na analizie zbiorczych danych bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zakażenie układu moczowego, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi i pokrewne zakażenia narządów płciowych, zapalenie żołądka i jelit; (niezbyt często) zakażenie grzybicze.Zaburzenia układu odpornościowego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości; (rzadko) reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywienia: (bardzo często) hipoglikemia (podczas stosowania łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika); (często) dyslipidemia; (niezbyt często) niedobór płynów, uczucie pragnienia; (rzadko) cukrzycowa kwasica ketonowa. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) ból brzucha, biegunka, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, wymioty; (niezbyt często) zaparcie, suchość w ustach, zapalenie trzustki. Zaburzenia nerek i układu moczowego: (często) bolesne oddawanie moczu (dyzuria), wielomocz; (niezbyt często) nadmierna diureza nocna, zaburzenie czynności nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) zapalenie skóry, świąd, pokrzywka; (rzadko) obrzęk naczynioworuchowy. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból pleców, ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia wzwodu, świąd narządów płciowych, świąd sromu i pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, obrzęki obwodowe. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: (często) zmniejszenie nerkowego ClCr, zwiększenie hematokrytu; (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie mc. Częstość występowania hipoglikemii była mała (1,4 %) w grupie leczonych saksagliptyną łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, 0,3 % w grupie leczonych saksagliptyną łącznie z metforminą, a 1,8 % w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. Nie zgłoszono ani jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii, a także żaden z pacjentów nie przerwał leczenia badanego z powodu hipoglikemii. Zdarzenia związane z niedoborem płynów
w organizmie (hipotensja, odwodnienie oraz hipowolemia) odzwierciedlały działania niepożądane dotyczące dapagliflozyny i były zgłaszane u dwóch pacjentów (0,4 %) w grupie leczonych saksagliptyną łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą (poważne zdarzenie niepożądane [SAE] w postaci omdlenia oraz zdarzenie niepożądane w postaci zmniejszenia wytwarzania moczu), a także u 3 pacjentów (0,9%) w grupie leczonych dapagliflozyną łącznie z metforminą (2 zdarzenia niepożądane w postaci omdlenia oraz 1 zdarzenie w postaci niedociśnienia tętniczego). W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniem czynności nerek wynosiła 2,0 % w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, 1,8 % w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,6 % w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. Pacjenci, u których występowały zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniem czynności nerek wykazywali mniejszą wartość eGFR w warunkach wyjściowych wynoszącą 61,8 ml/min/1,73 m2 w porównaniu z 93,6 ml/min/1,73 m2 w populacji ogólnej. Większość zdarzeń uznano za nie ciężkie, miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane oraz ustępowały. Zmiana średniej wartości eGFR względem wartości wyjściowej po 24 tyg. wynosiła -1,17 ml/min/1,73 m2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, -0,46 ml/min/1,73 m2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,81 ml/min/1,73 m2 w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. W puli zbiorczej danych z 13 badań krótkoterminowych kontrolowanych placebo pogrupowano zgłaszane określenia odnoszące się do zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności nerek (np. zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi oraz zmniejszenie tempa filtracji kłębuszkowej). Tę grupę zdarzeń stwierdzono odpowiednio u 3,2 % pacjentów przyjmujących dapagliflozynę 10 mg oraz u 1,8 % pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek (wyjściowa wartość eGFR ł60 ml/min/1,73m2), zdarzenia związane z zaburzeniem czynności nerek zgłaszano odpowiednio u 1,3 % pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg oraz u 0,8 % pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR ł30 oraz < 60 ml/min/1,73m2 te zdarzenia były zgłaszane u 18,5 % pacjentów przyjmujących dapagliflozynę 10 mg oraz u 9,3 % pacjentów przyjmujących placebo. Następnie zbadano stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów ze zdarzeniami związanymi z zaburzeniem czynności nerek, a większość obserwowanych przyrostów stężenia kreatyniny wynosiła Ł0,5 mg/dl względem wartości wyjściowej. Zwiększenia stężenia kreatyniny były zasadniczo przemijające w toku ciągłego leczenia lub odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Zgłaszane zdarzenia niepożądane w postaci zapalenia sromu i pochwy, zapalenia żołędzi prącia i pokrewnych zakażeń narządów płciowych na podstawie zbiorczej analizy bezpieczeństwa odzwierciedlały profil bezpieczeństwa dapagliflozyny. Zdarzenia niepożądane o charakterze zakażenia narządów płciowych były zgłaszane u 3,0 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,9 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz u 5,9 % pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń narządów płciowych zgłaszano u kobiet (84 % wszystkich pacjentów z zakażeniem narządów płciowych), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, zakażenia układu moczowego (ZUM) były równomiernie rozłożone w 3 grupach terapeutycznych, a częstości ich występowania wynosiły: 5,7 % w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę; 7,4 % w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz metforminę; a 5,6 % w grupie przyjmujących dapagliflozynę oraz metforminę. U jednego pacjenta w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane (SAE) w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek i pacjent ten przerwał leczenie. Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń układu moczowego była zgłaszana u kobiet (81 % pacjentów z ZUM), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Zdarzenia sercowo-naczyniowe (CV), które zostały orzeczone i potwierdzone jako zdarzenia krążeniowe były zgłaszane łącznie u 1,0 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,6 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz metforminą, oraz u 0,9 % pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną oraz metforminą. Nowotwory złośliwe i nieokreślone zostały zgłoszone u 3 pacjentów włączonych do analizy połączonych danych bezpieczeństwa. Przypadki te obejmowały zdarzenia niepożądane nowotworu żołądka, raka trzustki z przerzutami do wątroby, a także inwazyjny rak przewodowy piersi w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą. Uwzględniając krótki okres latencji pomiędzy pierwszą ekspozycją na lek a rozpoznaniem raka, związek przyczynowo-skutkowy leczenia z jakimkolwiek określonym rodzajem nowotworu jest uznawany za mało prawdopodobny. W puli danych z 21 badań klinicznych z kontrolą aktywną oraz placebo, ogólny odsetek pacjentów z nowotworami złośliwymi lub nowotworami o nieokreślonej złośliwości był zbliżony wśród leczonych dapagliflozyną (1,50 %) i placebo lub lekiem porównawczym (1,50 %), a w badaniach na zwierzętach nie obserwowano objawów działania rakotwórczego lub mutagennego. Uwzględniając przypadki nowotworów występujących w różnych narządach, ryzyko względne związane z dapagliflozyną przekroczyło 1 dla niektórych nowotworów (guzy pęcherza moczowego, gruczołu krokowego oraz piersi) i było poniżej 1 dla innych (np. nowotwory krwi i układu chłonnego, jajnika, nerek i dróg moczowych), z czego nie wynikało ogólnie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu w związku ze stosowaniem dapagliflozyny. Zwiększone/zmniejszone ryzyko rozwoju nowotworu nie było znamienne statystycznie w przypadku żadnego z układów narządów. Ze względu na brak stwierdzanego rakotwórczego działania w badaniach nieklinicznych, jak również krótki czas, który występował między 1-szą ekspozycją na lek a zdiagnozowaniem nowotworów, związek przyczynowo-skutkowy jest mało prawdopodobny. Do liczbowej nierównowagi przypadków nowotworów piersi, pęcherza moczowego i gruczołu krokowego należy podchodzić z ostrożnością; będzie ona przedmiotem dalszych badań po wprowadzeniu do obrotu. Na podstawie zbiorczych danych z 5 badań klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, w przybliżeniu o 100 komórek/µl względem placebo. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona w okresie do 102 tyg. codziennego podawania leku. Z tym zmniejszeniem średniej bezwzględnej liczby limfocytów we krwi nie było związane występowanie klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. Dane pochodzące z 3 badań klinicznych fazy 3 leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wykazały trendy średnich procentowych wzrostów względem wartości wyjściowych (zaokrąglonych do najbliższej części dziesiętnej) cholesterolu całkowitego (Total C), (w zakresie 0,4-3,8 %), cholesterolu LDL (LDL-C) (w zakresie 2,1-6,9 %) oraz cholesterolu HDL (HDL-C) (w zakresie 2,3-5,2 %) z jednoczesnym średnim procentowym zmniejszeniem względem wartości wyjściowych stężenia trójglicerydów (w zakresie od -3,0 % do -10,8 %). Spośród 1169 pacjentów leczonych ujętych w zbiorczych danych bezpieczeństwa z 3 badań klinicznych, 1007 pacjentów (86,1 %) było w wieku < 65 lat, 162 pacjentów (13,9 %) było w wieku ł65 lat, a 9 pacjentów (0,8 %) było w wieku ł75 lat. Ogólnie, najczęściej występujące zdarzenia niepożądane zgłaszane u pacjentów w wieku > 65 lat były podobne jak u pacjentów w wieku <65 lat. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone.PrzedawkowanieNie są dostępne żadne informacje dotyczące przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usuwane z ustroju za pomocą hemodializy (23% dawki w czasie 4 h). Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.DziałanieProdukt leczniczy est lekiem złożonym zawierającym saksagliptynę oraz dapagliflozynę o uzupełniających się mechanizmach działania prowadzących do poprawy kontroli glikemii. Saksagliptyna, poprzez wybiórcze hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), zwiększa zależne od stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny (efekt inkretynowy). Dapagliflozyna, wybiórczy inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), hamuje nerkową reabsorpcję glukozy niezależnie od insuliny. Działania obu produktów leczniczych są zależne od stężenia glukozy w osoczu.Skład1 tabl. zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny.
Alkohol
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]