WskazaniaProdukt leczniczy w zaw. doustnej jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych: inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność jest definiowana jako progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Produkt leczniczy w postaci zaw. doustnej jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukującą remisję mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. HSCT) otrzymujący duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.DawkowaniePoszczególne postaci farmaceutyczne pozakonazolu nie są wzajemnie zamienne. Pozakonazol jest dostępny w innych postaciach farmaceutycznych i mocach, ale nie pod tą nazwą handlową. Nie należy stosować zamiennie tabl. i zaw. dous. ze względu na różnice między tymi 2 postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania, podawania z posiłkami i osiąganych stężeń leku w osoczu. Dlatego należy przestrzegać zaleceń dawkowania swoistych dla każdej postaci farmaceutycznej. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Pozakonazol jest także dostępny w postaci tabl. dojelitowych o mocy 100 mg i w postaci koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji o mocy 300 mg. Pozakonazol w tabl. jest preferowaną postacią farmaceutyczna z punktu widzenia optymalizacji stężeń w osoczu i na ogół zapewnia większą ekspozycję osoczową na lek niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu: 200 mg (5 ml) 4x/dobę. Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze, można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) 2x/dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz/dobę w ciągu 1. doby, następnie należy podawać po 100 mg (2,5 ml) raz/dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy każdą dawkę produktu należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: 200 mg (5 ml) 3x/dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy, każdą dawkę produktu należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie produktu należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3. Zaburzenia czynności nerek. Nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh dla przewlekłych chorób wątroby) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci <18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiPrzed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać wstrząsając ją przez 5-10 sek.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu. Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków zaburzeń rytmu typu torsade des pointes. Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNadwrażliwość. Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Hepatotoksyczność. Donoszono o reakcjach ze strony wątroby w czasie leczenia pozakonazolem (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i/lub zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Monitorowanie czynności wątroby. Należy oceniać wyniki oznaczeń parametrów czynności wątroby na początku i w trakcie terapii produktem. Pacjentów, u których stwierdzone zostaną nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas terapii produktem należy rutynowo kontrolować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczanie parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami/schorzeniami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca, jednoczesne przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione). Przed rozpoczęciem stosowania produktu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi lekami. Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4. Działanie toksyczne winkrystyny. Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażenną niedrożnością przewodu pokarmowego. U pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy zarezerwować dla przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego. Zaburzenia żołądka i jelit. Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy bardzo dokładnie kontrolować w celu wykrycia przełomu zakażeń grzybiczych. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna. Stosowane jednocześnie z pozakonazolem mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków z produktem, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4. Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z jakimikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważać tylko w przypadkach, gdy jest to wyraźnie konieczne. Należy rozważyć modyfikację dawek benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4. Substancje pomocnicze. Ten produkt leczniczy zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadkim zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Może być szkodliwy dla zębów. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu". Ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy zachować ostrożność.InterakcjePozakonazol jest metabolizowany w mechanizmie glukuronidacji kwasem UDP-glukuronowym (reakcja enzymatyczna II fazy), a w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklospo-ryna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna. Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz/dobę) Cmax (maks. stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu i innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej odnośnie do wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz. Po podaniu efawirenzu (400 mg raz/dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu i efawirenzu, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir. Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnych dawek fosamprenawiru (700 mg 2x/dobę przez 10 dni) powodowało obniżenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz/dobę w 1. dobie, 200 mg 2x/dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg 2x/dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem nie jest znany. Fenytoina. Po podaniu fenytoiny (200 mg raz/dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu obniżały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej. Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było niższe o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg 2x/dobę) w wyniku obniżonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu z antagonistami receptora H2. Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg/dobę) prowadziło do obniżenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu z inhibitorami pompy protonowej. Pokarm. Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z posiłkami. Wpływ pozakonazolu na inne leki. Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne obniżenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których wzrost stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, należy dokładnie kontrolować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkę. Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco słabszy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z powodu zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenia substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4). Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków zaburzeń rytmu „torsade des pointes”. Alkaloidy sporyszu. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowasta-tyna i atorwastatyna). Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest kojarzone z wystąpieniem rabdomiolizy. Alkaloidy barwinka. Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z ciężkimi reakcjami niepożądanymi na lek. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może prowadzić do neurotoksyczności i inne ciężkie reakcje niepożądane. Dlatego u pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy ograniczyć do przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego. Ryfabutyna. Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie do wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzone-go zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze wzrostem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus. U zdrowych osób dawki wielokrotne pozakonazolu podawanego w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2x/dobę przez 16 dni) powodowało wzrost wartości Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Wpływ pozakonazolu na działanie syrolimusu u pacjentów nie jest znane, jednakże przewiduje się, że będzie ono zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na pozakonazol. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest nieuniknione, zaleca się znaczne obniżenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często kontrolować minimalne stężenia syrolimusu w krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę syrolimusu. Należy zwrócić uwagę, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i wartością AUC tego leku ulega zmianie. W rezultacie minimalne stężenie syrolimusu mieszczące się w typowym zakresie terapeutycznym może wówczas być w rzeczywistości stężeniem subterapeutycznym. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia minimalne leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i wyniki biopsji tkanek. Cyklosporyna. W grupie pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność obniżenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze wzrostem stężenia cyklosporyny, w tym o działaniu nefrotoksycznym i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy obniżyć dawkę cyklosporyny (np. do ok. 3/4 dotychczasowej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, należy bardzo dokładnie kontrolować stężenia cyklosporyny i, jeśli jest to konieczne, należy modyfikować dawkę cyklosporyny. Takrolimus. Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając stosowanie pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy obniżyć dawkę takrolimusu (np. do ok. 1/3 podawanej dawki). Następnie należy dokładnie kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio modyfikować dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2x/dobę) z atazanawirem (300 mg raz/dobę) przez 7 dni u osób zdrowych powodowało wzrost wartości Cmax i AUC atazanawiru, średnio odpowiednio 2,6-krotny oraz 3,7-krotny (w zakresie od 1,2- do 26-krotności). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2x/dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg/dobę) przez siedem dni u osób zdrowych wartości Cmax i AUC atazanawiru rosły średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszył wzrost stężeń bilirubiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecana jest częsta kontrola działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu na zdrowych ochotnikach podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz/dobę przez 10 dni) powodowało wzrost wartości AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 2x/dobę przez 7 dni) podwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg 2x/dobę przez 7 dni powodował wzrost wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotny (zakres od 1,6- do 7,6-krotności). Obie dawki pozakonazolu podwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, podawany jednocześnie pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu z około 3-4 h do 8-10 h. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem), należy rozważyć modyfikację dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego. Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina). W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częstą kontrolę działań niepożądanych i toksycznych, związanych z tymi lekami. Może być konieczna modyfikacja dawki leku z grupy antagonistów kanału wapniowego. Digoksyna. Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze wzrostem stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego pozakonazol może podwyższać stężenie digoksyny w osoczu, zatem należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika. U niektórych zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano obniżenie stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy. Dzieci i młodzież. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaBrak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią. Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie badano przenikania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawce do 180 mg/kg (co odpowiada 1,7 dawki 400 mg 2x/dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub samic szczurów w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg 2x/dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy zachować ostrożność.Działania niepożądanePodsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w tabl. oceniono u 336 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był podobny do profilu bezpieczeństwa zawiesiny doustnej. Działania niepożądane, przedstawione według klasyfikacji układów i częstości występowania. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony; (rzadko) zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja alergiczna; (rzadko) reakcja nadwrażliwości. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) niedoczynność nadnerczy, obniżenie stężenia gonadotropin we krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, obniżenie apetytu, hipokaliemia, hipomagnezemia; (niezbyt często) hiperglikemia, hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) nietypowe sny, splątanie, zaburzenia snu; (rzadko) zaburzenie psychotyczne, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia smaku; (niezbyt często drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność; (rzadko) incydent naczyniowo-mózgowy, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku; (rzadko) podwójne widzenie, mroczki. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) uszkodzenie słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zespół wydłużonego odstępu QT, nieprawidłowy elektrokardiogram, kołatania serca, bradykardia, skurcze dodatkowe nadkomorowe, tachykardia; (rzadko) zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nagły zgon, tachykardia komorowa, zatrzymanie krążenia i oddychania, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze: (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń (vasculitis); (rzadko) zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból opłucnowy, tachypnoe; (rzadko) nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, gazy, zaparcie, dyskomfort w obrębie odbytnicy i odbytu; (niezbyt często) zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie choroba refluksowa przełyku, obrzęk ust; (rzadko) krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGT); (niezbyt często) uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby; (rzadko) niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste, trzepoczące drżenie rąk. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny; (rzadko) zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej i kości: (niezbyt często) ból grzbietu, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, wzrost stężenia kreatyniny we krwi; (rzadko) kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia miesiączkowania; (rzadko) ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia; (niezbyt często) obrzęki, bóle, dreszcze, złe samopoczucie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, nietolerancja leku, uczucie podenerwowania, zapalenie błon śluzowych; (rzadko) obrzęk języka, obrzęk twarzy. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zmiany stężeń innych leków, obniżenie stężenia fosforu we krwi, nieprawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej.PrzedawkowanieW czasie badań klinicznych u pacjentów stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej 2x/dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.DziałaniePozakonazol jest inhibitorem 14a-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Wykazano aktywność pozakonazolu in vitro przeciwko następującym drobnoustrojom: gatunkom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunkom z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują, że pozakonazol jest aktywny wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym patogenom.Skład1 ml zaw. doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Komentarze
[ z 0]