WskazaniaPirfenidon jest wskazany w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci idiopatycznego włóknienia płuc (ang. IPF) u osób dorosłych.DawkowanieLeczenie produktem pirfenidonem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dorośli. We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej 2403 mg w ciągu 14 dni w następujący sposób: od 1. do 7. dnia: 267 mg 3x/dobę (801 mg/dobę); od 8. do 14. dnia: 534 mg 3x/dobę (1602 mg/dobę); od 15. dnia: 801 mg 3x/dobę (2403 mg/dobę). Zalecana dawka dobowa pirfenidonu w leczeniu podtrzymującym to 801 mg 3x/dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę. Pacjenci, u których leczenie pirfenidonem zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tyg. okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit. Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267-534 mg podawanych 2-3x/dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres 1-2 tyg., aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka. Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce. Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg/dobę (267 mg 3/dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie pirfenidonu na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem. Po ustąpieniu wysypki pirfenidon może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenie czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (tj. klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być zwiększone, należy zachować ostrożność podczas pirfenidonu w tej populacji. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (ClCr30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii. Dzieci i młodzież. Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc.UwagiKaps. należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek (ClCr <30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w m-cu przez pierwszych 6 m-cy, a następnie co 3 m-ce. Jeśli po rozpoczęciu leczenia pirfenidonem dojdzie do >3 do <5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku. Gdy wyniki testówwątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem. Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do >3 do <5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie stosować produktu leczniczego ponownie u pacjenta. Jeśli dojdzie do ł5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie stosować produktu leczniczego ponownie u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącym zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2. Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie wolno stosować pirfenidonu u tych pacjentów. W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maks. ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia. Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka (ang. TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić pirfenidon. Jeśli podczas stosowania pirfenidonu u pacjenta wystąpi zespół Stevens-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia pir i należy je trwale przerwać. Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i/lub języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować pirfenidonu u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem. U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej. W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej. U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę mc. Lekarze powinni kontrolować mc. pacjentów i - gdy jest to wskazane - zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata mc. jest klinicznie istotna. U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię. Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.InterakcjeW przybliżeniu 70-80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do 4-krotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę. Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego produktu leczniczego w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu. Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19 i 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon 2-, a nawet 4-krotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg/dobę (267 mg 3x/dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem. Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg 2x/dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg/dobę (534 mg 3x/dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg 1-2x/dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i/lub jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (ł1000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i/lub jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i/lub jego metabolitów w mleku. Niemożna wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad 5 lat, a niektórych przez okres do 10 lat. Poniżej zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ł2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2403 mg/dobę w 3 badaniach podstawowych fazy 3. Wymieniono również działania niepożądane obserwowane po prowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zakażenie układu moczowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy; (nieznana) anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie mc.; zmniejszenie apetytu; (niezbyt często) hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; zawroty głowy; (często) senność, zaburzenia smaku, letarg. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) kaszel z odkrztuszaniem. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) niestrawność, nudności, biegunka, choroba refluksowa przełyku, wymioty, zaparcie; (często) rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy; (niezbyt często) zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT; polekowe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka swędząca; (nieznana) Zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów; (często) bóle mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) oparzenie słoneczne, szczegóły patrz ChPL. W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą mc. i wymagało interwencji lekarskiej.PrzedawkowanieDoświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci 6 kaps. 267 mg 3x/dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.DziałanieMechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a) i interleukina 1-b (IL-b); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu b (TGF-b) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).Skład1 tabl. powl. zawiera 267 mg lub 801 mg pirfenidonu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Komentarze
[ z 0]