WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z zaawansowaną postacią hormonozależnego raka gruczołu krokowego.DawkowanieLeczenie produktem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez wyspecjalizowanego lekarza mającego doświadczenie w terapii medycznej raka gruczołu krokowego. Dawkowanie. Leczenie produktem należy rozpoczynać od dawki nasycającej 360 mg (3 tabl.) w 1. dniu, a następnie podawać dawkę 120 mg (1 tabl.) raz/dobę, mniej więcej o tej samej godzinie każdego dnia. Ponieważ relugoliks nie wywołuje wzrostu stężeń testosteronu, nie jest konieczne dodawanie leku przeciwandrogenowego w celu ochrony przed wyrzutem na początku leczenia. Modyfikowanie dawki w celu stosowania wraz z inhibitorami P-gp. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu z doustnymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy najpierw przyjąć produkt i podawać dawki leków w odstępie co najmniej 6 h. Leczenie produktem można przerwać na maks. 2 tyg., jeśli wymagany jest krótki cykl leczenia inhibitorem P-gp. Modyfikowanie dawki w celu stosowania wraz ze środkami o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym CYP3A. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu ze środkami o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym cytochrom P450 (CYP) 3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę produktu do 240 mg raz/dobę. Po odstawieniu środka o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym CYP3A należy powrócić do zalecanej dawki 120 mg produktu raz/dobę. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki produkt należy przyjąć, gdy tylko pacjent przypomni sobie o tym. W przypadku opóźnienia przyjęcia dawki o ponad 12 h nie należy przyjmować dawki pominiętej i następnego dnia należy powrócić do standardowego schematu dawkowania. W przypadku przerwania leczenia produktem na dłużej niż 7 dni należy ponownie rozpocząć leczenie od dawki nasycającej 360 mg w 1. dniu, a następnie podawać dawkę 120 mg raz/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu leczenia zaawansowanej postaci hormonozależnego raka gruczołu krokowego.UwagiProdukt można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabl. należy przyjmować, popijając niewielką ilością płynu, jeśli to konieczne. Należy je połykać w całości.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościLeczenie za pomocą deprywacji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, jak również u pacjentów jednocześnie stosujących produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT lekarze powinni przed wprowadzeniem produktu ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwości rozwoju częstoskurczu typu torsade de pointes. W dokładnym badaniu QT/QTc wykazano brak swoistego wpływu relugoliksu na wydłużenie odstępu QTc. W literaturze medycznej zgłaszano chorobę układu sercowo-naczyniowego, taką jak zawał mięśnia sercowego i udar, u pacjentów poddawanych leczeniu za pomocą deprywacji androgenowej. Dlatego należy wziąć pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka rozwoju choroby układu sercowo-naczyniowego. Długotrwała supresja testosteronu u mężczyzn, którzy przeszli zabieg wycięcia jądra lub byli leczeni agonistą receptora GnRH lub antagonistą GnRH, jest powiązana ze zmniejszoną gęstością kości. U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zmniejszona gęstość kości może prowadzić do rozwoju osteoporozy i wzrostu ryzyka złamania kości. Do długotrwałych badań klinicznych z zastosowaniem relugoliksu nie włączano pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi schorzeniami wątroby. Obserwowano łagodne i przejściowe wzrosty aktywności AspAT/AlAT, ale nie towarzyszył temu wzrost stężenia bilirubiny ani nie wiązało się to z objawami klinicznymi. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi schorzeniami wątroby. Nie oceniano farmakokinetyki relugoliksu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na relugoliks u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być zwiększona nawet 2-krotnie. Ponieważ mniejsza dawka relugoliksu nie jest dostępna, należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przy podawaniu dawki 120 mg relugoliksu raz/dobę. Nie jest znana ilość relugoliksu usuwana przez hemodializę. Wpływ produktu należy monitorować poprzez sprawdzanie parametrów klinicznych i oznaczanie poziomów antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) w surowicy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie i zawroty głowy są bardzo częstymi (zmęczenie) i częstymi (zawroty głowy) działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeNależy unikać jednoczesnego podawania produktu i doustnych inhibitorów P-gp. Relugoliks jest substratem P-gp. Po jednoczesnym podawaniu dawki 120 mg relugoliksu po podawaniu 4x/dobę przez 8 dni dawek 500 mg erytromycyny będącej umiarkowanym inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem CYP3A, pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) relugoliksu zwiększyło się 3,5 raza, a jego Cmax 2,9 raza wskutek inhibicji jelitowej P-gp przez erytromycynę, co spowodowało wzrost biodostępności relugoliksu podawanego doustnie. Po jednoczesnym podaniu 120 mg relugoliksu i pojedynczej dawki 500 mg azytromycyny, będącej słabym inhibitorem P-gp, AUC i Cmax relugoliksu zwiększyły się odpowiednio 1,5- i 1,6-krotnie, chociaż na krzywych zależności mediany stężenia od czasu obserwowano nawet 5-krotne zwiększenie ekspozycji na relugoliks w ciągu 1-3 h od podania dawki. Gdy pojedynczą dawkę azytromycyny podano 6 h po dawce 120 mg relugoliksu, AUC i Cmax relugoliksu zwiększyły się odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie; ekspozycja na relugoliks na krzywych zależności mediany stężenia od czasu zwiększała się maks. 1,6-krotnie w ciągu 1-3 h od podania dawki. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów (n=18) i dużą zmienność farmakokinetyczną, przedziały ufności wokół tych wzrostów były szerokie (dla AUC od 1,0- do 2,1-krotnego). Jednoczesne podawanie produktu z innymi doustnymi inhibitorami P-gp może także powodować zwiększenie wartości AUC i Cmax relugoliksu, a przez to zwiększać ryzyko działań niepożądanych powiązanych z produktem. Do produktów leczniczych będących doustnymi inhibitorami P-gp należą określone leki przeciwzakaźne (np. azytromycyna, erytromycyna, klarytromycyna, gentamycyna, tetracyklina), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), leki przeciwnadciśnieniowe (np. karwedilol, werapamil), leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dronedaron, propafenon, chinidyna), leki przeciwdławicowe (np. ranolazyna), cyklosporyna, inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. rytonawir, telaprewir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tego produktu z doustnymi inhibitorami P-gp stosowanymi raz lub 2x/dobę, należy najpierw przyjmować produkt, a doustny inhibitor P-gp podawać 6 h później oraz częściej monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentów. Alternatywnie można przerwać leczenie produktem na maks. 2 tyg. w celu przeprowadzenia krótkiego cyklu leczenia inhibitorem P-gp (np. w przypadku określonych antybiotyków makrolidowych). W przypadku przerwania leczenia produktem na dłużej niż 7 dni należy wznawiać podawanie produktu od dawki nasycającej 360 mg w 1. dniu, a następnie podawać 120 mg raz/dobę. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu ze środkami o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym CYP3A. Przy jednoczesnym podaniu dawki 40 mg relugoliksu po podawaniu raz/dobę przez 13 dni dawek 600 mg ryfampicyny będącej induktorem P-gp i silnym induktorem CYP3A wartości AUC i Cmax relugoliksu zmniejszyły się o odpowiednio 55% i 23% wskutek indukowania jelitowej P-gp (i CYP3A) przez ryfampicynę, co spowodowało zmniejszenie biodostępności relugoliksu po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie produktu z innymi środkami o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym CYP3A może także skutkować zmniejszeniem wartości AUC i Cmax relugoliksu, a zatem ograniczać działanie terapeutyczne produktu. Do produktów leczniczych o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym CYP3A4 należą inhibitor receptora androgenowego apalutamid, określone leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna), ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), inhibitory proteazy HIV lub HCV (np. rytonawir) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę produktu. Po odstawieniu środka o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującym CYP3A należy wznowić zalecaną dawkę produktu podawaną raz/dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki relugoliksu jednocześnie podawanego z worykonazolem (silnym inhibitorem CYP3A; dawki 400 mg 2x/dobę 1. dnia, a następnie dawki 200 mg 2x/dobę przez 8 dni), atorwastatyną (dawki 80 mg raz/dobę przez 10 dni) lub lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu w żołądku. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki pojedynczej dawki 5 mg midazolamu (czułego substratu CYP3A) lub pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substratu białka oporności raka piersi [BCRP]) przy ich jednoczesnym podawaniu z relugoliksem. Na podstawie ograniczonych danych (n = 20) uzyskanych u mężczyzn, którzy jednocześnie przyjmowali dawkę 120 mg relugoliksu i dawki 80 do 160 mg enzalutamidu (inhibitor sygnalizacji receptora androgenowego, który jest silnym induktorem CYP3A i inhibitorem P-gp) przez okres do 266 dni, w warunkach badania fazy III minimalne stężenia relugoliksu w osoczu i stężenia testosteronu w surowicy nie uległy zmianie w stopniu znaczącym klinicznie po dodaniu enzalutamidu do relugoliksu podawanego w monoterapii. Dlatego podczas leczenia skojarzonego można utrzymać taką samą dawkę relugoliksu. Ponieważ leczenie za pomocą deprywacji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy poddać skrupulatnej ocenie jednoczesne stosowanie produktu z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami leczniczymi, które mogą indukować częstoskurcz typu torsade de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL. Relugoliks jest słabym induktorem metabolizmu, w którym pośredniczy CYP3A. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg midazolamu (czułego substratu CYP3A) po podawaniu dawek 120 mg produktu leczniczego Orgovyx raz na dobę aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego wartości
AUC0-µ i Cmax midazolamu spadły o odpowiednio 22% i 14%; wyników tych nie uznano za znaczące klinicznie. Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu na inne substraty CYP3A4, niemniej w razie zmniejszenia działania terapeutycznego można stopniowo dostosowywać dawki produktów leczniczych (np. statyn) w celu uzyskania pożądanego efektu leczniczego. Relugoliks jest inhibitorem BCRP w warunkach in vitro. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substratu BCRP i OATP1B1) po podawaniu dawek 120 mg relugoliksu raz/dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego wartości AUC0-µ i Cmax rozuwastatyny spadły o odpowiednio 27% i 34%. Zmniejszenie ekspozycji na rozuwastatynę nie jest uznawane za klinicznie znaczące, niemniej można stopniowo dostosowywać dawkę rozuwastatyny w celu osiągnięcia pożądanych działań terapeutycznych. Nie oceniano wpływu relugoliksu na inne substraty BCRP i nie jest znane jego znaczenie dla innych substratów BCRP. Relugoliks jest inhibitorem P-gp w warunkach in vitro. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg eteksylanu dabigatranu, substratu P-gp, z pojedynczą dawką 120 mg relugoliksu, AUC0-inf i Cmax całkowitego dabigatranu zwiększyły się odpowiednio o 17% i 18% , co nie jest uważane za istotne klinicznie. W związku z tym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu dawki 120 mg relugoliksu na inne substraty P-gp. Biorąc pod uwagę, że dawka nasycająca relugolixu 360 mg nie była badana, zaleca się oddzielenie podania dawki nasycającej relugolixu od podawania innych substratów P-gp. Enzymy cytochromu P450 (CYP): relugoliks nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP2B6 w stężeniach
znaczących klinicznie w osoczu. Systemy transportera: relugoliks nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K i BSEP w stężeniach znaczących klinicznie w osoczu.Ciąża i laktacjaProdukt nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie może być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży lub które karmią lub mogą karmić piersią. Nie wiadomo, czy relugoliks lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Na podstawie wyników uzyskanych u zwierząt oraz na podstawie mechanizmu działania konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez 2 tyg. po podaniu ostatniej dawki produktu, jeśli pacjent utrzymuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania relugoliksu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na relugoliks we wczesnej ciąży może zwiększyć ryzyko wczesnej utraty ciąży. W oparciu o działanie farmakologiczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na ciążę. Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że relugoliks jest wydzielany do mleka szczurów w okresie laktacji. Brak dostępnych danych dotyczących obecności relugoliksu lub jego metabolitów w mleku ludzkim ani ich wpływu na dzieci karmione piersią. Nie można wykluczyć wpływu na noworodki/dzieci karmione piersią. Na podstawie wyników uzyskanych u zwierząt i na podstawie mechanizmu działania stwierdzono, że produkt może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym.Działania niepożądaneNajczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia relugoliksem są fizjologiczne skutki supresji testosteronu, w tym uderzenia gorąca (54%), bóle mięśniowo-szkieletowe (30%) i zmęczenie (26%). Do innych bardzo częstych działań niepożądanych należą biegunka i zaparcia (po 12%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) ginekomastia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia serca: (rzadko) zawał mięśnia sercowego; (nieznana) wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka - obejmuje biegunkę i zapalenie okrężnicy, zaparcia; (często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nadmierna potliwość, wysypka; (niezbyt często) pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-szkieletowy - obejmuje ból stawów, ból pleców, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból kości, ból szyi, zapalenie stawów, zesztywnienie mięśniowo-szkieletowe, ból w klatce piersiowej pochodzenia innego niż sercowe, ból kręgosłupa i dyskomfort w układzie mięśniowo-szkieletowym; (niezbyt często) osteoporoza/osteopenia. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zmniejszenie popędu płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie - obejmuje zmęczenie i astenię. Badania diagnostyczne: (często) wzrost mc., wzrost stężenia glukozyd, wzrost stężenia triglicerydów - wzrosty 3./4. stopnia stwierdzone podczas monitorowania wyników klinicznych testów laboratoryjnych, wzrost stężenia cholesterolu we krwi - nie zgłoszono żadnych wzrostów stężenia cholesterolu powyżej 2. stopnia; (niezbyt często) wzrost aktywności AspAT/AlAT - wzrosty 3./4. stopnia stwierdzone podczas monitorowania wyników klinicznych testów laboratoryjnych. Zmiany wartości parametrów laboratoryjnych obserwowane przez okres do 1 roku leczenia w badaniu fazy III (N = 622) mieściły się w tym samym zakresie w przypadku produktu i agonisty GnRH (leuproreliny) stosowanego jako czynny produkt porównawczy. Aktywności AllAT i/lub AspAT ponad 3 razy przekraczające GGN zgłaszano po leczeniu produktem w przypadku 1,4% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia wartości były prawidłowe. U 0,3% pacjentów leczonych produktem stwierdzono wzrost aktywności AlAT do 3./4. stopnia, a u 0% wzrost aktywności AST do 3./4. stopnia. Żadne z tych zdarzeń nie było powiązane ze wzrostem stężenia bilirubiny. Stężenie hemoglobiny spadło o 10 g/L w okresie do 1 roku leczenia. Znaczny spadek stężenia hemoglobiny (Ł105 g/l) zaobserwowano u 4,8% pacjentów po leczeniu produktem, przy czym spadki do 3./4. stopnia odnotowano u 0,5% pacjentów. Stężenie glukozy wzrosło do 3./4. stopnia u 2,9%, a stężenie triglicerydów wzrosło do 3./4. stopnia u 2,0% obserwowanych pacjentów.PrzedawkowanieNie jest znane swoiste antidotum na wypadek przedawkowania produktu. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie produktu i wprowadzić ogólne środki wspomagające aż do zmniejszenia lub ustąpienia wszelkich klinicznych objawów toksyczności przy uwzględnieniu T0,5 wynoszącego 61,5 h. Nie zaobserwowano jeszcze żadnych działań niepożądanych w sytuacji przedawkowania. Oczekuje się, że takie działania będą przypominać działania niepożądane. Nie wiadomo, czy relugoliks jest usuwany poprzez hemodializę.DziałanieRelugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora GnRH, który kompetycyjnie wiąże się z receptorami GnRH w przednim płacie przysadki mózgowej, zapobiegając wiązaniu hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) przez natywne GnRH i sygnalizowaniu ich wydzielania przez te receptory. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia produkcji testosteronu w jądrach. U ludzi stężenia FSH i LH gwałtownie spadają po rozpoczęciu leczenia produktem, a stężenia testosteronu ulegają supresji do poziomów niższych niż fizjologiczne. Leczenie nie jest powiązane z początkowymi wzrostami stężeń FSH i LH i następnie testosteronu („potencjalne zaostrzenie objawów”), obserwowanymi po rozpoczęciu leczenia analogiem GnRH. Po odstawieniu leczenia stężenia hormonów przysadkowych i gonadalnych wracają do poziomów fizjologicznych.Skład1 tabl. powl. zawiera 120 mg relugoliksu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]