WskazaniaKoncentrat do sporządzania roztw. do inf. jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych: inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta. Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Koncentrat do sporządzania roztw. do inf. jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Stosowanie w kandydozie jamy ustnej i gardła - szczegóły patrz ChPL.DawkowanieLek dostępny jest także w postaci przeznaczonej do podawania doust.(produkt leczniczy 100 mg tabl. dojelitowe oraz produkt leczniczy 40 mg/ml zaw. doust.). Zaleca się przejście na stosowanie postaci przeznaczonej do podawania doust., jak tylko będzie na to pozwalał stan pacjenta. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania: oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu: dawka wysycająca produktu wynosząca 300 mg 2x/dobę w pierwszej dobie, następnie 300 mg raz/dobę. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej; zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: dawka wysycająca produktu wynosząca 300 mg 2x/dobę w pierwszej dobie, następnie 300 mg raz/dobę. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3. Lek należy podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (ang. PICC) w powolnym wlewie dożylnym przez ok. 90 min. Produktu koncentrat do sporządzania roztw. do inf. nie należy podawać w szybkim wstrzyk. dożylnym. Jeśli centralny cewnik dożylny nie jest dostępny, wówczas pojedynczy wlew można podać przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 min. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <50 ml/min) należy spodziewać się kumulacji nośnika dożylnego substancji czynnej, którym jest sól sodowa eteru sulfobutylowego b-cyklodekstryny (SBECD). U tych pacjentów należy stosować postaci produktu leczniczego przeznaczone do podawania doust., chyba że ocena korzyści i ryzyka uzasadnia zastosowanie produktu leczniczego koncentrat do sporządzania roztw. do inf. U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie kreatyniny w surowicy. Zaburzenia czynności wątroby. Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczuw porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego koncentrat do sporządzania roztw. do inf. u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Produktu leczniczy koncentrat do sporządzania roztw. do inf. nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względów bezpieczeństwa stwierdzonych w badaniach nieklinicznych.UwagiLeczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Produkt leczniczy, konc. do sporządzania roztw. do inf. wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Lek należy podawać z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie dożylnym (iv.) przez około 90 minut. Koncentratu do sporządzania roztw. do inf. nie należy podawać w szybkim wstrzyk. dożylnym. Jeśli centralny cewnik dożylny nie jest dostępny, wówczas pojedynczy wlew może być podany przez obwodowy cewnik dożylny. W przypadku podawania przez obwodowy cewnik dożylny wlew powinien trwać około 30 minut, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji w miejscu podania wlewu.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu. Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes. Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościBrak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby: w czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i/lub zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych zakażeń grzybiczych. Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania produktu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca; jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc. Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. U pacjentów średnie maks. stężenia w osoczu (Cmax) po podaniu pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. są 4-krotnie większe w porównaniu do stężeń uzyskiwanych po podaniu zaw. doustnej. Nie można w związku z tym wykluczyć zwiększonego wpływu na odstęp QTc. Szczególną ostrożność zaleca się w przypadku podawania pozakonazolu obwodowo, gdyż zalecany czas podawania wlewu wynoszący 30 minut może dodatkowo przyczyniać się do zwiększenia Cmax. Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) oraz efawirenz: stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne stosowanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. z midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy wówczas rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4. Stężenia w osoczu po podaniu dożylnym pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. są zasadniczo wyższe niż po podaniu pozakonazolu w postaci zaw. doustnej. Stężenia pozakonazolu w osoczu po podaniu pozakonazolu mogą u niektórych pacjentów w miarę upływu czasu rosnąć. Dane dotyczące bezpieczeństwa w przypadku wyższych poziomów ekspozycji uzyskiwanych po stosowaniu pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. są na chwilę obecną ograniczone. Przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej zidentyfikowano jako potencjalne ryzyko w przypadku stosowania pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf., ale nie zostały one zaobserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych zaobserwowano zakrzepowe zapalenie żył. Należy zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepowego zapalenia żył. Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol. Podane informacje uzyskano z danych dotyczących stosowania pozakonazolu w postaci zaw. doustnej lub wczesnego produktu w postaci tabl. Wszystkie interakcje związane z produktem leczniczym zawierającym pozakonazol w postaci zaw. doustnej z wyjątkiem tych, które mają wpływ na wchłanianie pozakonazolu (za pośrednictwem wpływu na pH żołądka i motorykę żołądka), odnoszą się także do pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz/dobę) Cmax (maks. stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Po podaniu efawirenzu (400 mg raz/dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg 2x/dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zaw. doustnej (200 mg raz/dobę w 1. dobie, 200 mg 2x/dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg 2x/dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Po podaniu fenytoiny (200 mg raz/dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze. Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem nieakceptowalnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i/lub działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania pozakonazolu i alkaloidów barwinka, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. W przypadku jednoczesnego podawania, zaleca się rozważenie modyfikacji dawki alkaloidów barwinka. Po podaniu doustnym pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). U zdrowych osób wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zaw. doustnej (400 mg 2x/dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres 3,1-17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między min. stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego min. stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zaw. doustnej raz/dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około 3/4 stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około 1/3 podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2x/dobę) z atazanawirem (300 mg raz/dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie 1,2-26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i
rytonawirem (300/100 mg/dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres 0,9-4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło
zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz/dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zaw. doustnej (200 mg 2x/dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres 1,7-6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zaw. doustnej podawany w dawce 400 mg 2x/dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres1,6-7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zaw. doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni T0,5 midazolamu od około 3-4 h do 8-10 h. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego. Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil,
nifedypina, nizoldypina): w czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika: u zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawce do 180 mg/kg (2,8-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u ludzi) ani szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg (3,4-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u pacjentów). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.Działania niepożądaneDane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań, w których oceniano zawiesinę doustną. Koncentrat do sporządzania roztw. do inf. oceniano wyłącznie u pacjentów z AML i MDS oraz u pacjentów po HSCT z GVHD lub narażonych na ryzyko GVHD. Maksymalny czas ekspozycji na konc. do sporządzania roztw. do inf. był krótszy niż w przypadku zawiesiny doustnej. Ekspozycja na pozakonazol w osoczu wynikająca ze stosowania roztw. do inf. była większa niż wynikająca ze stosowania zaw. doustnej. Nie można zatem wykluczyć większej częstości występowania działań niepożądanych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. W początkowych badaniach z udziałem zdrowych ochotników podanie pojedynczej dawki pozakonazolu we wlewie trwającym 30 minut przez obwodowy cewnik dożylny było związane z występowaniem reakcji w miejscu podania wlewu u 12% badanych (zakrzepowe zapalenie żył u 4% badanych). Stosowanie dawek wielokrotnych pozakonazolu podawanych przez obwodowy cewnik dożylny było związane z występowaniem zakrzepowego zapalenia żył (częstość występowania 60%). W późniejszych badaniach pozakonazol podawano w związku z tym przez centralny cewnik dożylny. Jeśli centralny cewnik dożylny nie był od razu dostępny, pacjenci mogli otrzymywać pojedynczy wlew trwający 30 minut przez obwodowy cewnik dożylny. Podawanie wlewu dłużej niż przez 30 minut do żyły obwodowej prowadzi do częstszego występowania reakcji w miejscu podania wlewu i zakrzepowego zapalenia żył. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. oceniono u 268 pacjentów w badaniach klinicznych. Pacjentów włączono do nieporównawczego badania farmakokinetyki i bezpieczeństwa pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. stosowanego w profilaktyce zakażeń grzybiczych (Badanie 5520). 11 pacjentów otrzymało dawkę pojedynczą 200 mg pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf., 21 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 200 mg przez okres o medianie 14 dni, a 237 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 300 mg przez okres o medianie 9 dni. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa dla okresu stosowania powyżej 28 dni. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (>25%) pojawiającym się w trakcie fazy dożylnego podawania pozakonazolu w dawce 300 mg raz/dobę była biegunka (32%). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (>1%) prowadzącym do przerwania podawania pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. w dawce 300 mg raz/dobę była AML (1%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony; (rzadko) zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje alergiczne; (rzadko) reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia; (niezbyt często) hiperglikemia, hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu: (rzadko) zaburzenia psychotyczne, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku; (niezbyt często) drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność; (rzadko) udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie. Zaburzenia oka: (niezbyt często) nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku; (rzadko) podwójne widzenie, mroczki. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) uszkodzenie słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zespół wydłużonego QT, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia; (rzadko) torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia serowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych; (rzadko) zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu; (rzadko) nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy; (niezbyt często) zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej; (rzadko) krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP); (niezbyt często) uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby; (rzadko) niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona, wysypka pęcherzykowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (rzadko) nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia miesiączkowania; (rzadko) ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia; (niezbyt często) obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, ból w miejscu podania wlewu, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania wlewu, zakrzepica w miejscu podania wlewu, zapalenie błon śluzowych; (rzadko) obrzęk języka, obrzęk twarzy. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem.PrzedawkowanieNie ma doświadczeń dotyczących przedawkowania pozakonazolu w postaci konc. do sporządzania roztw. do inf. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zaw. doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zaw. doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku 2x/dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.DziałaniePozakonazol jest inhibitorem 14a-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.Skład1 fiol. zawiera 300 mg pozakonazolu. 1 ml zawiera 18 mg pozakonazolu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Komentarze
[ z 0]