WskazaniaLek jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety: w skojarzeniu ze statyną lub statyną z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów w przypadku pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny lub w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.DawkowanieZalecana dawka produktu to 1 tabl. 180 mg raz/dobę. Jednoczesne leczenie symwastatyną. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg/dobę (albo do 40 mg/dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Osoby w podeszłym wieku. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m2); nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD) poddawanych dializoterapii. U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A lub B w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu. Nie są dostępne dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiTabl. należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabl. należy połykać w całości.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Karmienie piersią. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg/dobę.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościKwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów otrzymujących produkt jako leczenie wspomagające oprócz statyny należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn. Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii i prowadzić do zgonu. Wszystkich pacjentów stosujących produkt w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. CPK) >10 × GGN należy bezzwłocznie przerwać leczenie produktem i statyną, którą pacjent stosuje. W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK >10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu jest przeciwwskazane. Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia. W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem. W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych - AlAT/AspAT. Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (ł 2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN. Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m2) jest ograniczone; nie badano pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii. U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu. Nie badano pacjentów z ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zalecić przerwanie stosowania produktu przed przerwaniem stosowania środków antykoncepcyjnych. Produkt zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabl. 180 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku - z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3. W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7-krotny wzrost pola powierzchni pod krzywą (AUC) kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228). Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki. W ramach badań klinicznych oceniano interakcje między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4-1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn lub ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego. Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kwasu bempediowego i produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 - mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3. Wartości AUC oraz Cmax dla ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) oraz glukuronidu ezetymibu wzrastały odpowiednio ok. 1,6- i 1,8-krotnie po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu po uzyskaniu stanu stacjonarnego kwasu bempediowego. Wzrost ten prawdopodobnie wynika z inhibicji OATP1B1 przez kwas bempediowy, co powoduje zmniejszony wychwyt przez wątrobę, a w konsekwencji zmniejszoną eliminację glukuronidu ezetymibu. Wzrost wartości AUC i Cmax dla ezetymibu był mniejszy niż 20%. Takie podwyższenie nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania. Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy ani na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol.Ciąża i laktacjaProdukt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kwasu bempediowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nilemdo może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nilemdo należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po stwierdzeniu ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Nie wiadomo, czy kwas bempediowy/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety stosujące produkt nie powinny karmić niemowląt piersią. Produkt jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Brak danych dotyczących wpływu stosowania produktu na płodność u ludzi. Na podstawie badań klinicznych na zwierzętach nie oczekuje się, że produkt wpływa na reprodukcję i płodność.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa kwasu bempediowego został przebadany w 4 badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną (N = 3621) z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią otrzymujących maks. tolerowaną dawkę statyny (2 badania; n = 3008) oraz pacjentów otrzymujących niską dawkę statyny bądź nieotrzymujących jej wcale (2 badania; n = 613). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi kwasu bempediowego w trakcie kluczowych badań były hiperurykemia (3,8%), ból kończyn (3,1%) i niedokrwistość (2,5%). Leczenie na skutek kurczów mięśni (0,7% vs. 0,3%), biegunki (0,5% vs. <0,1%), bólu kończyn (0,4% vs. 0%) i nudności (0,3% vs. 0,2%) częściej przerywali pacjenci stosujący kwas bempediowy niż placebo, choć różnice między grupami kwasu bempediowego i placebo nie były istotne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) dna moczanowa, hiperurykemia - odnosi się do hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AspAT; (niezbyt często) zwiększenie aktywności AlAT, podwyższone wartości wyników badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego. Po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie aktywności AspAT i/lub AlAT w surowicy. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania takich wzrostów (ł3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych wynosiła 0,7% u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy oraz 0,3% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz nie wiązało się jednak z innymi oznakami zaburzeń czynności wątroby. W badaniach klinicznych z użyciem kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy prawdopodobnie związane z inhibicją transportera OAT2 w kanalikach nerkowych. W zbiorczych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego w 12. tyg. obserwowano średni wzrost stężenia kwasu moczowego o 0,8 mg/dl (47,6 µmol/l) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia, a stężenie wracało do wartości prawidłowej po przerwaniu leczenia. Dnę moczanową zgłaszano u 1,4% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku pacjentów z obydwu grup leczenia, u których zgłaszano dnę moczanową, bardziej prawdopodobne było, że dna moczanowa występowała w ich wywiadzie i/lub stężenie wyjściowe kwasu moczowego przekraczało GGN. Wykazano, że kwas bempediowy zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi. W zbiorczych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego w 12. tyg. obserwowano średni wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 0,05 mg/dl (4,4 µmol/l) i średni wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi o 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia, po czym ulegało stabilizacji, a stężenie wracało do wartości prawidłowych po przerwaniu leczenia. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy może być związany z inhibicją wydzielania kreatyniny zależnego od transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy, będącą interakcją między lekiem a substratem endogennym. Taki wzrost prawdopodobnie nie wskazuje na pogorszenie czynności nerek. Należy uwzględnić występowanie takiego wpływu w interpretacji zmian w szacunkowym ClCr u pacjentów stosujących produkt, zwłaszcza w przypadku pacjentów, u których choroby lub przyjmowane produkty lecznicze wymagają monitorowania szacunkowego ClCr. W badaniach klinicznych z użyciem kwasu bempediowego obserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny. W zbiorczych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej wynoszące ł20 g/l i 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania między osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg/dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki), nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę. W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz/dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych. Nie istnieje swoiste leczenie na wypadek przedawkowania produktu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające.DziałanieKwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. ACL) obniżającym stężenie cholesterolu we frakcji lipoproteiny niskiej gęstości (LDL-C) przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA. ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.Skład1 tabl. powl. zawiera 180 mg kwasu bempediowego.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
B
Komentarze
[ z 0]