WskazaniaProdukt w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.DawkowanieProdukt musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. CRS). Profilaktyka i premedykacja. Produkt należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu oraz dawka produktu dla pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym, szczegóły patrz ChPL. Czas trwania leczenia. Produkt należy podawać przez 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż 8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Opóźnienie lub pominięcie dawki. Jeśli podanie którejkolwiek dawki w cyklu 1. zostanie opóźnione o czas dłuższy niż 7 dni, przed wznowieniem zaplanowanego schematu leczenia należy powtórzyć poprzednią tolerowaną dawkę. Jeśli pomiędzy cyklem 1. a cyklem 2. nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ł6 tyg., należy podać produkt w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić zaplanowane dawkowanie w cyklu 2. od dawki 60 mg w dniu 15. Jeśli pomiędzy którymkolwiek cyklem począwszy od cyklu 3. nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ł6 tyg., należy podać produkt w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić planowany schemat leczenia od dawki 30 mg w dniu 15. Modyfikacje dawki. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów. CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego. Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją (ang. IRR) mogą być nie do odróżnienia od objawów CRS. Klasyfikacja CRS i sposób postępowania, szczegóły patrz ChPL. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu u pacjentów ł65 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie badano produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat.UwagiProdukt jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy musi być rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w inf. dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Nie używać zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem do podawania produktu. Do podania produktu mogą być używane zestawy infuzyjne z komorą kroplową z filtrem. Pierwszy cykl leczenia produktem należy podawać przez co najmniej 4 h w inf. dożylnej. Jeśli infuzje były dobrze tolerowane w cyklu 1, kolejne cykle mogą być podane jako 2 godz. inf. Produktu nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów otrzymujących produkt wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Zdarzenia CRS występowały głównie podczas cyklu 1. i były związane głównie z podaniem dawki w dniu 1 i dniu 15. U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 2. Przed podaniem produktu pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i/lub kortykosteroidy. U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH. W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu i rozpocząć leczenie HLH. U pacjentów otrzymujących produkt wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Po podaniu inf. produktu u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej. Nie należy podawać produktu w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne. Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i/lub przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i/lub ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano występowanie TLS. Przed podaniem produktu pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania. Podczas leczenia produktem nie należy podawać żywych i/lub żywych atenuowanych szczepionek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki. Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpią zdarzenia upośledzające świadomość, należy poddać ocenie i zalecić im, aby do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów i powstrzymali się od obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.InterakcjeNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu oraz przez co najmniej 3 m-ce po otrzymaniu ostatniej inf. produktu. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania produktu w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem. Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi. W 26-tyg. badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.Działania niepożądaneDziałania niepożądane opisane w tym punkcie zidentyfikowano na podstawie wyników kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką (n=218). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (41,3%), chłoniak rozlany z dużych komórek B/przekształcony chłoniak grudkowy (40,4%), chłoniak z komórek płaszcza (11,5%), transformacja Richtera (6,4%) oraz inne zmiany histologiczne (0,5%). Mediana liczby otrzymanych cykli produktu wynosiła 8 (zakres 1-17), 37% pacjentów otrzymało 8 cykli, 15% otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (ł20%) były zespół uwalniania cytokin, neutropenia, gorączka, hipofosfatemia i ból głowy. Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (ł2%) były zespół uwalniania cytokim (CRS) (21% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (5%) oraz zapalenie płuc (3%). Dziewięciu spośród 218 pacjentów (4,1%) przerwało leczenie produktem z powodu zdarzeń niepożądanych. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przez więcej niż 1 pacjenta był CRS (2 pacjentów [0,9%]). Wszystkie stopnie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zaostrzenie objawów nowotworu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia - w tym neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, trombocytopenia - w tym trombocytopenia i zmniejszenie liczby płytek krwi; (często) gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) zespół uwalniania cytokin - wg Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia, hipokaliemia, hipomagnezemia; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, suchość skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększona aktywność AlAT; (często) zwiększona aktywność AspAT. Stopnie 3-4. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zaostrzenie objawów nowotworu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia - w tym neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili; (często) niedokrwistość, trombocytopenia - w tym trombocytopenia i zmniejszenie liczby płytek krwi, gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) zespół uwalniania cytokin - wg Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (często) hipokaliemia; (niezbyt często) zespół rozpadu guza (bardzo rzadko) hipomagnezemia. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo rzadko) biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka; (bardzo rzadko) świąd, suchość skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka; (niezbyt często) dreszcze. Badania diagnostyczne: (często) zwiększona aktywność AspAT/AlAT. CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów leczonych produktem. U 1 pacjenta ze zdarzeniem 4. stopnia występował chłoniak grudkowy w fazie białaczkowej i u pacjenta tego jednocześnie wystąpił zespół rozpadu guza. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 15% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1.; u 5% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1.; u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1., u 5% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 2. oraz u 1% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 3. i kolejnych. Mediana czasu do wystąpienia objawów CRS od rozpoczęcia podawania leku w dniu 1. cyklu 1. wynosiła 5 h (zakres: 1-73 h), w dniu 8. cyklu 1. wynosiła 28 h (zakres: 5-81 h), w dniu 15. cyklu 1. wynosiła 25 h (zakres: 0,1-391 h), a w dniu 1. cyklu 2. wynosiła 46 h (zakres: 12-82 h). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1-29 dni). U 86 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występującymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi CRS były gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%). W celu opanowania objawów CRS tocilizumab i/lub kortykosteroidy zastosowano u 16% pacjentów: 6% otrzymało sam tocilizumab, 6% otrzymało same kortykosteroidy, a 4% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Spośród 10% pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab (z lub bez kortykosteroidów), 86% otrzymało tylko jedną dawkę tocilizumabu, a w przypadku jednego zdarzenia CRS nie podano więcej niż 2 dawek tocilizumabu. Spośród pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia 2., 48% było leczonych objawowo bez kortykosteroidów lub tocilizumabu, 18% otrzymało sam tocilizumab, 21% otrzymało same kortykosteroidy, a 12% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i tocilizumab. Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub stopnia 4. otrzymali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i/lub suplementację tlenem. U 3% pacjentów po podaniu produktu wystąpiło niedociśnienie i/lub niedotlenienie bez gorączki; 2% pacjentów przy braku gorączki otrzymało tocilizumab i/lub kortykosteroidy. 21% pacjentów było hospitalizowanych z powodu CRS, mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0-30 dni). Neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% pacjentów, w tym u 24% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 48 dni (zakres: 1-280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1-314 dni). Spośród 60 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% otrzymało leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF). Ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 17% pacjentów. U 1,8% pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia jednocześnie z neutropenią stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 50 dni (zakres: 1-561 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 12 dni (zakres: 2-174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc i posocznica, wystąpiły u 0,9% pacjentów. Zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięki opłucnowe i zapalenie guza) wystąpiły u 4% pacjentów, w tym u 1,8% zdarzenia stopnia 2. i u 2,3% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 5-84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 10 dni (zakres: 1-77 dni). TLS wystąpił u 0,9% pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 4 i 6 dni.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.DziałanieMosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki. Produkt powoduje zmniejszenie liczby komórek B (określone jako liczbę komórek B CD9 <0,07 x 109/l) i hipogammaglobulinemię (określoną jako poziom IgG <500 mg/dl).Skład1 fiol. zawiera 1 mg lub 30 mg mosunetuzumabu w 1 ml lub 30 ml roztw. o stężeniu 1 mg/ml.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]