WskazaniaProdukt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C, u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (8 tabl. 120 mg) raz/dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem leczniczym jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 h, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 h, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami. Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia. Modyfikacje dawki. Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego. Zasady redukcji dawki są oparte na danych klinicznych. Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu. W przypadku wystąpienia toksyczności dozwolone są maks. 2 redukcje dawki. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego, jeśli pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz/dobę. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu. Dawka początkowa: 960 mg (8 tabl. 120 mg) raz/dobę. Pierwsza redukcja dawki: 480 mg (4 tabl. 120 mg) raz/dobę. Druga redukcja dawki: 240 mg (2 tabl. 120 mg) raz/dobę. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu. Hepatotoksyczność. AspAT lub AIAT stopnia 2. z objawami lub AspAT lub AIAT stopnia ł3.: przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia Ł1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej. Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki; AspAT lub AIAT >3. × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej >2. × GGN, przy braku alternatywnych przyczyn: trwale przerwać leczenie. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc. Dowolny stopień: przerwać leczenie w przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc. Trwale przerwać leczenie w przypadku potwierdzonej ILD/potwierdzonego zapalenia płuc. Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się pomimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego). Stopień ł3.: przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia Ł1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej. Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki. Toksyczność związana z innymi produktami leczniczymi. Stopień ł3.: przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia Ł1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej. Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki, szczegóły patrz ChPL. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonistów receptora H2 z produktem leczniczym. Jeśli wymagane jest leczenie produktem zmniejszającym wydzielanie kwasu, można zastosować miejscowy działający produkt zobojętniający. Produkt leczniczy należy przyjmować 4 h przed lub 10 h po podaniu miejscowego działającego produktu zobojętniającego. Osoby w podeszłym wieku. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT lub AIAT <2,5 × GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej <1,5 × GGN). Nie zaleca się podawania sotorasibu osobom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr ł60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczegoj u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.UwagiProdukt leczniczy przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabl. należy połykać w całości. Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabl. ale tabl. można rozpuszczać w wodzie. Tabl. można przyjmować z jedzeniem lub bez. Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych: pacjenci powinni rozpuszczać tabl. w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabl. rozpadną się na małe kawałki (tabl. nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabl. zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona. Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabl. 120 mg. Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościSotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. DILI) i zapalenia wątroby. Sotorasib był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AIAT i AspAT). Zwiększona aktywność ulegała poprawie lub ustępowała po modyfikacji dawki lub trwałym przerwaniu leczenia i nie była przyczyną wystąpienia żadnych przypadków niewydolności wątroby ani przypadków śmiertelnych w badaniach klinicznych. Wśród pacjentów, u których wystąpiła hepatotoksyczność, u 38% prowadziła do przerw w podawaniu lub redukcji dawki. Ogólnie 26% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AIAT, AspAT i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego, przez pierwsze 3 m-ce leczenia co 3 tyg., a następnie raz w m-cu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów, u których występuje zwiększenie aktywności transaminaz i/lub obniżenie poziomu bilirubiny całkowitej. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym należy przerwać do czasu powrotu do Łstopnia 1. lub do wartości wyjściowej, a dawkę należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami. ILD / zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD/zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD/zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro. Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib. Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu. W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało Cmax sotorasibu o 65% i AUC o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 h przed i 2 h po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło Cmax sotorasibu o 35% i AUC o 38%. Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało Cmax sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy IPP i antagonistów receptora H2 z produktem leczniczym, ponieważ ich wpływ na skuteczność sotorasibu nie jest znany. Jeśli konieczne jest leczenie produktem zmniejszającym wydzielanie kwasu, produkt leczniczy należy przyjmować 4 h przed lub 10 h po podaniu miejscowego działającego leku zobojętniającego. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało Cmax sotorasibu o 35% i AUC o 51%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze. Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów. Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało Cmax midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem i takrolimusem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną ChPL. Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie. Produkt leczniczy jest słabym inhibitorem BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało Cmax rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną ChPL. Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało Cmax digoksyny 1,9-krotnie, a AUCinf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną ChPL.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym mogącym zajść w ciążę należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego. Pacjentki w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę, otrzymujące produkt leczniczy muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produkt leczniczy może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego. Nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Nie ma badań klinicznych oceniających wpływ sotorasibu na płodność.Działania niepożądaneNajczęstszymi działaniami niepożądanymi były biegunka (34%), nudności (25%) i zmęczenie (21%). Najczęstszymi ciężkimi (stopień ł3.) działaniami niepożądanymi były zwiększenie aktywności AIAT (5%), zwiększenie aktywności AspAT (4%) i biegunka (4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności AIAT (1%) i AspAT (1%) oraz, polekowe uszkodzenie wątroby (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki były zwiększenie aktywności AIAT (6%), biegunka (6%), zwiększenie aktywności AspAT (6%), nudności (3%), podwyższony poziom fosfatazy zasadowej we krwi (3%) i wymioty (2%). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w monoterapii oceniano u 359 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którzy otrzymywali 960 mg doustnie raz/dobę w monoterapii. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy wynosiła 4,1 m-ca (zakres: od 0,02 do 21). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (nieznana) ILD/zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) uszkodzenie wątroby wywołane przez leki. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból pleców. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, szczegóły patrz ChPL. W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy. Zwiększona aktywność AIAT występowała u 14% uczestników, a zwiększona aktywność AspAT u 16% uczestników, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 8 tyg. (zakres: od 1 to 42) i 8 tyg. (zakres: od 0 to 42). Zwiększona aktywność AIAT spowodowała przerwanie podawania i/lub zmniejszenie dawki u 6,1% uczestników, zwiększona aktywność AspAT spowodowała przerwanie podawania i/lub zmniejszenie dawki u 6,1% uczestników. W badaniach klinicznych, wśród 359 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy, ILD/zapalenie płuc wystąpiło u 0,8% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów wszystkie przypadki były w stopniu 3. lub 4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów ILD/zapalenia płuc wynosiła 2 tyg. (zakres: 2-18 tyg.). Stosowanie produktu leczniczego zostało przerwane z powodu ILD/zapalenia płuc u 0,6% pacjentów. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (ł65 lat) a pacjentami młodszymi.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające. Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego.DziałanieSotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C. Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C, czynnik stymulujący onkogenezę.Skład1 tabl. powl. zawiera 120 mg sotorasibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]