WskazaniaLek jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu wymienionych niżej zakażeń. Pozaszpitalne zapalenie płuc. Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich. W wymienionych powyżej zakażeniach produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy użycie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych do leczenia początkowego tych zakażeń uzna się za niewłaściwe. Odmiedniczkowe zapalenie nerek i powikłane zakażenia układu moczowego. Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego. Płucna postać wąglika: zapobieganie zakażeniom po kontakcie z bakteriami i leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.DawkowanieTabl. podaje się 1-2x/dobę. Dawkowanie zależy od rodzaju i stopnia ciężkości zakażenia oraz wrażliwości domniemanego drobnoustroju wywołującego zakażenie. Czas trwania leczenia różni się w zależności od przebiegu choroby. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, tabl. należy podawać przez co najmniej 48-72 h po ustąpieniu gorączki lub po uzyskaniu dowodu eradykacji bakterii. Dawkowanie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (ClCr >50 ml/min). Ostre bakteryjne zapalenie zatok: 500 mg raz/dobę - 10-14 dni. Ostre bakteryjne zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli: 250-500 mg raz/dobę - 7-10 dni. Pozaszpitalne zapalenie płuc: 500 mg 1-2x/dobę - 7-14 dni. Powikłane zakażenia dróg moczowych włącznie z odmiedniczkowym zapaleniem nerek: 250 mg raz/dobę - 7-10 dni. Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego: 500 mg raz/dobę - 28 dni. Zakażenia skóry i tkanek miękkich: 250-500 mg 1-2x/dobę - 7-14 dni. Pacjenci z upośledzoną czynnością nerek (ClCr Ł50 ml/min) - patrz ChPL. Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania, bowiem lewofloksacyna nie jest metabolizowana w wątrobie w znaczącym stopniu, a wydalana jest głównie przez nerki. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z wyjątkiem uwzględnienia ewentualnego zaburzenia czynności nerek. Dzieci i młodzież. Produkt jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu (w wieku <18 lat).UwagiRoztw. do inf. jest przeznaczony do podawania wyłącznie w powolnej inf. dożylnej; można go podawać raz lub 2x/dobę. Inf. dożylną dawki 250 mg produktu leczniczego należy podawać przez co najmniej 30 minut, a dawki 500 mg przez co najmniej 60 minut. W celu uzyskania informacji o niezgodnościach farmaceutycznych, a o zgodności z innymi roztw. do inf.PrzeciwwskazaniaProduktu leczniczego w postaci roztw. do inf. nie wolno stosować: u pacjentów z nadwrażliwością na lewofloksacynę lub inne chinolony lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; u pacjentów z padaczką; u pacjentów, u których w przeszłości występowało zapalenie ścięgna związane ze stosowaniem fluorochinolonów; u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu; u kobiet w okresie ciąży; u kobiet karmiących piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościJest bardzo prawdopodobne, że metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (ang. methicillin-resistant S. aureus, MRSA) są także oporne na fluorochinolony, w tym lewofloksacynę. Dlatego nie zaleca się stosowania lewofloksacyny w leczeniu zakażeń wywołanych lub prawdopodobnie wywołanych przez MRSA, chyba że wyniki badań laboratoryjnych potwierdziły wrażliwość drobnoustrojów na lewofloksacynę (a leki przeciwbakteryjne zalecane zwykle w leczeniu zakażeń MRSA zostały uznane za nieodpowiednie). Oporność E. coli (najczęstszego patogenu związanego z zakażeniem dróg moczowych) na fluorochinolony jest różna w poszczególnych krajach Unii Europejskiej. Podczas przepisywania leku należy brać pod uwagę lokalne występowanie oporności E. coli na fluorochinolony. Płucna postać wąglika: stosowanie u ludzi opiera się na danych dotyczących wrażliwości in vitro Bacillus anthracis oraz na wynikach badań na zwierzętach wraz z ograniczonymi danymi dotyczącymi stosowania u ludzi. Lekarze powinni się odnieść do krajowych i/lub międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia wąglikiem. Należy przestrzegać zalecanego czasu infuzji lewofloksacyny: dawkę 250 mg podaje się przez co najmniej 30 minut, zaś dawkę 500 mg podaje się przez co najmniej 60 minut. Wiadomo, że podczas infuzji dożylnej ofloksacyny może wystąpić tachykardia i czasowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Rzadko znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zapaść krążeniową. Jeśli podczas inf. lewofloksacyny (l-izomer ofloksacyny) wystąpi znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, infuzję należy natychmiast przerwać. Ten produkt leczniczy zawiera 177,1 mg (7,7 mmol) sodu w 50 ml roztw. (1,77 g/l) lub 354,2 mg (15,4 mmol) sodu w 100 ml roztw. (3,54 g/l). Ilości te należy brać pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Rzadko może wystąpić zapalenie ścięgna. Najczęściej obejmuje ono ścięgno Achillesa i może prowadzić do jego zerwania. Zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna, czasami obustronne, może występować w ciągu 48 h od rozpoczęcia leczenia lewofloksacyną i zgłaszano je nawet do kilku m-cy po przerwaniu leczenia. Ryzyko zapalenia ścięgna i zerwania ścięgna jest zwiększone u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, pacjentów otrzymujących lewofloksacynę w dawce dobowej 1000 mg i u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy. U pacjentów w podeszłym wieku dawkę dobową należy dostosować do ClCr. Konieczna jest uważna obserwacja takich pacjentów podczas stosowania lewofloksacyny. Każdy pacjent, u którego wystąpią objawy zapalenia ścięgna, powinien skonsultować się z lekarzem. Jeśli podejrzewa się zapalenie ścięgna, należy natychmiast wstrzymać leczenie lewofloksacyną i rozpocząć odpowiednie leczenie (np. unieruchomienie) chorego ścięgna. Biegunka, zwłaszcza ciężka, uporczywa i/lub z krwią, występująca podczas lub po zakończeniu leczenia lewofloksacyną w infuzji (także kilka tyg. po zakończeniu leczenia), może być objawem choroby związanej z Clostridium difficile (ang. CDAD). Nasilenie CDAD może sięgać od lekkiego do zagrażającego życiu, a najcięższą jej postacią jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Dlatego ważne jest rozważenie takiego rozpoznania u pacjentów, u których ciężka biegunka wystąpiła w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia lewofloksacyną. Podejrzenie lub potwierdzenie CDAD stanowi podstawę do natychmiastowego przerwania stosowania lewofloksacyny i niezwłocznego rozpoczęcia odpowiedniego leczenia. Stosowanie produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit jest w tej sytuacji przeciwwskazane. Chinolony mogą obniżać próg drgawkowy i wywołać napady drgawek. Lewofloksacyna w roztw. do inf. jest przeciwwskazana u pacjentów z padaczką w wywiadzie oraz, podobnie jak inne chinolony, należy ją stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów ze skłonnością do napadów drgawkowych lub otrzymujących jednocześnie substancje czynne obniżające próg drgawkowy, takie jak teofilina. W razie wystąpienia napadu drgawkowego należy przerwać leczenie lewofloksacyną. Pacjenci z utajonym lub rzeczywistym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej mogą być podatni na wystąpienie reakcji hemolitycznej podczas leczenia lekami przeciwbakteryjnymi z grupy chinolonów. Dlatego w razie konieczności zastosowania u nich lewofloksacyny należy kontrolować, czy nie występuje hemoliza. Lewofloksacyna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zmodyfikować dawkę lewofloksacyny. Lewofloksacyna może powodować ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy do wstrząsu anafilaktycznego włącznie), niekiedy po podaniu 1-szej dawki. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie lewofloksacyny i skontaktować się z lekarzem, który wdroży odpowiednie postępowanie. Podczas leczenia lewofloksacyną zgłaszano przypadki ciężkich pęcherzowych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevens-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjentów należy poinformować, aby w razie wystąpienia reakcji w obrębie skóry i/lub błon śluzowych niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem prowadzącym przed dalszym leczeniem. Zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipo- i hiperglikemię, występujące zwykle u pacjentów z cukrzycą, stosujących jednocześnie doustne leki hipoglikemizujące (np. glibenklamid) lub insulinę. Zgłaszano przypadki śpiączki hipoglikemicznej. U pacjentów z cukrzycą zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. W trakcie leczenia lewofloksacyną notowano przypadki nadwrażliwości na światło. W celu zapobieżenia wystąpieniu objawów nadwrażliwości na światło zaleca się, aby pacjenci niepotrzebnie nie narażali się na działanie silnego światła słonecznego lub sztucznego promieniowania UV (np. lampy słoneczne, solarium) podczas i przez 48 h po zakończeniu leczenia lewofloksacyną. U pacjentów leczonych jednocześnie lewofloksacyną i antagonistami witaminy K (np. warfaryną), mogą zwiększyć się wartości parametrów krzepnięcia krwi (PT, INR) i/lub wystąpić krwawienie. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty lecznicze należy kontrolować wartości parametrów krzepnięcia krwi. U pacjentów przyjmujących chinolony, w tym lewofloksacynę, notowano występowanie reakcji psychotycznych. Bardzo rzadko, niekiedy już po pojedynczej dawce lewofloksacyny, postępowały one do myśli samobójczych i zachowań zagrażających bezpieczeństwu pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, należy przerwać podawanie lewofloksacyny i zastosować odpowiednie postępowanie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lewofloksacyny u pacjentów z psychozą lub u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: wrodzony zespół długiego odstępu QT; jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT (tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, antybiotyki makrolidowe, leki przeciwpsychotyczne); niewyrównane zaburzenia elektrolitowe (tj. hipokaliemia, hipomagnezemia); choroba serca (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia). Osoby w podeszłym wieku i kobiety mogą być bardziej wrażliwe na działanie leków wydłużających odstęp QT. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny. U pacjentów otrzymujących fluorochinolony, w tym lewofloksacynę, zgłaszano przypadki obwodowej neuropatii czuciowej i obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, których wystąpienie może być nagłe. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy neuropatii, należy przerwać stosowanie lewofloksacyny w celu uniknięcia wystąpienia nieodwracalnych zmian. Podczas stosowania lewofloksacyny zgłaszano przypadki martwicy wątroby, aż do zakończonej zgonem niewydolności wątroby, głównie u pacjentów z ciężką chorobą podstawową, np. posocznicą.Pacjenta należy poinformować, że jeśli wystąpią u niego przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby wątroby, takie jak: jadłowstręt, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub tkliwy brzuch, konieczne jest przerwanie leczenia i skontaktowanie się z lekarzem. Fluorochinolony, w tym lewofloksacyna, blokują przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i mogą nasilać osłabienie mięśni u pacjentów z miastenią. W okresie po wprowadzeniu do obrotu notowano u pacjentów z miastenią otrzymujących fluorochinolony ciężkie działania niepożądane, w tym zakończone zgonem i wymagające zastosowania oddychania wspomaganego. Nie zaleca się stosowania lewofloksacyny u pacjentów z miastenią w wywiadzie. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek zmiany dotyczące oczu, należy niezwłocznie skonsultować się z okulistą. Stosowanie lewofloksacyny, zwłaszcza długotrwałe, może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Jeśli podczas leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie środki. U pacjentów leczonych lewofloksacyną wynik testu wykrywającego opioidy w moczu może być fałszywie dodatni. Konieczne może być potwierdzenie dodatniego wyniku bardziej swoistą metodą. Lewofloksacyna może hamować wzrost Mycobacterium tuberculosis, dlatego może powodować fałszywie ujemny wyniki w bakteriologicznej diagnostyce gruźlicy. Niektóre działania niepożądane [np. zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i/lub obwodowego (błędnikowego), senność, zaburzenia widzenia] mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta, a tym samym mogą stanowić ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie (np. prowadzenie samochodu lub obsługiwanie maszyn).InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na lewofloksacynę w postaci roztw. do inf. W badaniu klinicznym nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych między lewofloksacyną i teofiliną. Jednak podczas jednoczesnego stosowania chinolonów z teofiliną, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy, może dojść do znacznego obniżenia progu drgawkowego. Stężenie lewofloksacyny stosowanej razem z fenbufenem było o około 13% większe, niż podczas podawania samej lewofloksacyny. Probenecyd i cymetydyna wpływały w stopniu statystycznie istotnym na eliminację lewofloksacyny. Cymetydyna i probenecyd zmniejszały klirens nerkowy lewofloksacyny odpowiednio o 24% i 34% w wyniku blokowania wydzielania lewofloksacyny do światła kanalików nerkowych. Jednak podczas stosowania dawek ocenianych w tym badaniu, statystycznie znamienne różnice w kinetyce nie mają prawdopodobnie znaczenia klinicznego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lewofloksacyny z lekami wpływającymi na wydzielanie kanalikowe (takimi jak probenecyd i cymetydyna), zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Kliniczne badania farmakologiczne wykazały, że na farmakokinetykę lewofloksacyny nie wpływa w stopniu znaczącym klinicznie jednoczesne podawanie następujących leków: węglanu wapnia, digoksyny, glibenklamidu, ranitydyny. Wpływ lewofloksacyny w postaci roztw. do inf. na inne produkty lecznicze. T0,5 cyklosporyny zwiększył się o 33% podczas jednoczesnego stosowania z lewofloksacyną. Zgłaszano zwiększenie wartości parametrów krzepnięcia krwi (PT/INR) i/lub krwawienia, które mogą być ciężkie, u pacjentów otrzymujących lewofloksacynę razem z antagonistą wit. K (np. warfaryną). Dlatego u pacjentów leczonych antagonistami wit. K należy kontrolować parametry krzepnięcia krwi. Lewofloksacynę, tak jak inne fluorochinolony, należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących leki wydłużające odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy, leki przeciwpsychotyczne). W badaniu interakcji farmakokinetycznych lewofloksacyna nie wpływała na farmakokinetykę teofiliny (wskaźnikowy substrat dla CYP1A2), co wskazuje, że lewofloksacyna nie jest inhibitorem CYP1A2.Ciąża i laktacjaIstnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania lewofloksacyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jednak ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi oraz na dane doświadczalne wskazujące na ryzyko uszkodzenia przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, stosowanie lewofloksacyny u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane. Stosowanie lewofloksacyny u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania lewofloksacyny do mleka kobiet karmiących, jednak inne fluorochinolony przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi oraz na dane doświadczalne wskazujące na ryzyko uszkodzenia przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, stosowanie lewofloksacyny u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Lewofloksacyna nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności rozrodczych szczurów.Działania niepożądanePoniższe informacje opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem ponad 8300 pacjentów oraz na obszernym doświadczeniu po wprowadzeniu lewofloksacyny do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenie grzybicze, w tym zakażenie drożdżakowe, oporność patogenu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia, eozynofilia; (rzadko) małopłytkowość, neutropenia; (nieznana) pancytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość; (nieznana) wstrząs anafilaktyczny, wstrząs rzekomoanafilaktycznya. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) jadłowstręt; (rzadko) hipoglikemia, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą; (nieznana) hiperglikemia, śpiączka hipoglikemiczna. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) niepokój, stan splątania, nerwowość; (rzadko) reakcje psychotyczne (np. z omamami, paranoją), depresja, pobudzenie, nietypowe sny, koszmary senne; (nieznana) zaburzenia psychotyczne ze skłonnościami samobójczymi, w tym myśli lub próby samobójcze. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; (niezbyt często) senność, drżenie, zaburzenia smaku; (rzadko) drgawki, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa; (nieznana) obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zaburzenia węchu, w tym brak węchu, dyskinezy, zaburzenia pozapiramidowe, brak smaku, omdlenie, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe. Zaburzenia oka: (rzadko) zaburzenia widzenia, tj. niewyraźne widzenie; (nieznana) przemijająca utrata wzroku. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego); (rzadko) szumy uszne; (nieznana) trata słuchu, zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (rzadko) tachykardia, kołatanie serca; (nieznana) częstoskurcz komorowy, który może spowodować zatrzymanie akcji serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zaburzenia typu torsades de pointes (notowane głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Zaburzenia naczyniowe: (często) dotyczy tylko podania dożylnego: zapalenie żył; (rzadko) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność; (nieznana) skurcz oskrzeli, alergiczne zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, nudności; (niezbyt często) ból brzucha, niestrawność, wzdęcia, zaparcie; (nieznana) biegunka - krwotoczna, która bardzo rzadko może wskazywać na zapalenie jelit, w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT, fosfataza zasadowa, GGT); (niezbyt często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; (nieznana) żółtaczka i ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem z ostrą niewydolnością wątroby, głównie u pacjentów z ciężką chorobą podstawową, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd, pokrzywka, nadmierne pocenie; (nieznana) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, reakcje nadwrażliwości na światło, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból stawów, ból mięśni; (rzadko) zaburzenia ścięgien, w tym zapalenie ścięgna (np. ścięgna Achillesa), osłabienie siły mięśni, które może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z miastenią; (nieznana) rabdomioliza, zerwanie ścięgna (np. ścięgna Achillesa), zerwanie więzadła, zerwanie mięśnia, zapalenie stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny; (rzadko) ostra niewydość nerek (np. na skutek śródmiąższowego zapalenia nerek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) dotyczy tylko podania dożylnego: reakcja w miejscu infuzji (ból, zaczerwienienie); (niezbyt często) astenia; (rzadko) gorączka; (nieznana) ból (w tym ból pleców, w klatce piersiowej i ból kończyn). Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Do innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fluorochinolonów należą napady porfirii u pacjentów z porfirią.Skład1 ml roztw. do inf. zawiera 5 mg lewofloksacyny (w postaci lewofloksacyny półwodnej). 100 ml roztw. do inf. zawiera 500 mg lewofloksacyny jako substancji czynnej.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Komentarze
[ z 0]