WskazaniaLeczenie uzupełniające raka piersi z receptorami dla hormonów we wczesnym stadium zaawansowania, u kobiet po menopauzie. Przedłużenie leczenia uzupełniającego hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u kobiet po menopauzie. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie fizjologicznej lub wywołanej sztucznie, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby nowotworowej, a które wcześniej były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.DawkowaniePacjentki dorosłe i w podeszłym wieku: zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg/dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie letrozolem należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu nowotworu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W leczeniu uzupełniającym można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata). U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o wyraźnej progresji procesu nowotworowego. Dzieci i młodzież. Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenie czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania letrozolu u pacjentek z niewydolnością nerek, u których ClCr wynosi ł10 ml/min. Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek z ClCr mniejszym niż 10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki letrozolu u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli. UwagiProdukt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2-3 h) należy opuścić pominiętą dawkę i powrócić do zwykłego schemata dawkowania. Nie należy stosować podwójnej dawki, ponieważ po zastosowaniu dawek większych, niż zalecana dawka 2,5 mg obserwowano większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji układowej.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan endokrynologiczny przed menopauzą. Ciąża. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia letrozolem należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Letrozol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z ClCr mniejszym, niż 10 ml/min. Przed podaniem letrozolu należy dokładnie rozważyć u tych pacjentek potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i T0,5 w końcowej fazie eliminacji były około 2 razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem. Letrozol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety z osteoporozą i/lub złamaniami w wywiadzie lub też będące w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć obowiązkowo wykonane badanie gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużenia leczenia uzupełniającego, a w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia letrozolem powinny być monitorowane. Kiedy to właściwe, należy wdrożyć i uważnie monitorować odpowiednie leczenie lub profilaktykę osteoporozy. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki. Należy unikać jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Ponieważ tabl. zawierają laktozę, produkt nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania letrozolu obserwowano zmęczenie i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszano senność.InterakcjeLetrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami. Letrozol hamuje w warunkach in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 i, umiarkowanie, izoenzym 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są eliminowane głównie przez te izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).Ciąża i laktacjaLetrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są one po menopauzie. Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad rozwojowych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży. Nie wiadomo, czy letrozol i/lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt. Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią.Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maks. u około 1/3 pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek poddanych leczeniu uzupełniającemu i przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku 1-szych tygodni leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hypercholesterolemia, bóle stawów, nudności, nasilone pocenie i zmęczenie. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i/lub złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia układu moczowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) ból nowotworowy - działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (często) jadłowstręt, wzmożony apetyt. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja; (niezbyt często) lęk (w tym nerwowość), drażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar naczyniowo-mózgowy, zespół cieśni nadgarstka. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatania serca - działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami, tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dławicy piersiowej, dławica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego). Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył, w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich; (rzadko) zator płuc, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, niestrawność - działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami, zaparcia, biegunka, ból brzucha; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zwiększone pocenie; (często) łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, grudkowo-krostkowa, łuszczycopodobna i pęcherzykowa), suchość skóry; (niezbyt często) świąd, pokrzywka; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy, toksyczna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawowe; (często) bóle mięśniowe, bóle kostne - działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami, osteoporoza, złamania kości; (niezbyt często) zapalenie stawów; (nieznana) palec trzaskający. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększona częstość oddawania moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwawienie z pochwy; (niezbyt często) upławy, suchość pochwy, ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie (w tym osłabienie, złe samopoczucie ogólne); (często) obrzęki obwodowe; (niezbyt często) gorączka, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie, obrzęki uogólnione. Badania: (często) zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc. Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. Przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem - tamoksyfenem. Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice - szczegóły dotyczące Działań niepożądanych - patrz ChPl. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice - szczegóły dotyczące Działań niepożądanych - patrz ChPl. Działania niepożądane dotyczące serca: w leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 m-cy plus 30 dni): dławica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i/lub przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dławicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dławicy lub nasilenie istniejącej dławicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i/lub przemijający napad niedokrwienny - wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca: dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.PrzedawkowanieZgłaszano jedynie pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie istnieje swoiste postępowanie w przypadku przedawkowania.DziałanieZahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi na leczenie w przypadkach, gdy tkanka nowotworowa jest zależna od obecności estrogenów i gdy stosuje się leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstenedion i testosteron - w estron i estradiolu. W związku z tym zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej może być osiągnięte przez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z hemem aromatazy-cytochromu P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których jest obecny. U zdrowych kobiet po menopauzie podawanie pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg, i 2,5 mg letrozolu prowadzi do zmniejszenia stężenia estronu i estradiolu w surowicy o odpowiednio 75%, 78% i 78% w stosunku do początkowych. Maks. zmniejszenie uzyskuje się w ciągu 48-78 h. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszają stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w porównaniu do stanu początkowego u wszystkich leczonych pacjentek. Po dawkach 0,5 mg i większych w wielu przypadkach oznaczane wartości stężenia estronu i siarczanu estronu nie osiągały granicy wykrywalności, co wskazuje na większy stopień zahamowania syntezy estrogenów po stosowaniu tych dawek. Zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się w całym okresie leczenia u wszystkich tych pacjentek. Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksy-progesteronu i ACTH w osoczu lub aktywności reninowej osocza wśród pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg. Test stymulacji ACTH wykonany po 6 i 12 tyg. leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wskazywał jakiekolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu lub kortyzolu. W związku z tym nie jest konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralkortykosteroidów. Nie stwierdzono zmian stężenia androgenów (androstenedionu i testosteronu) w osoczu, u zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu ani zmian stężenia androstenedionu w osoczu wśród pacjentek po menopauzie leczonych dawkami dobowymi od 0,1 mg do 5 mg leku, co wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. U pacjentek letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu ani czynności tarczycy ocenianej na podstawie oznaczeń TSH i T4 oraz testu wychwytu T3.Skład1 tabl. powl. zawiera 2,5 mg letrozolu. 1 tabl. powl. zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Wykaz A
Komentarze
[ z 0]