WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Dravet i zespołem Lennoxa-Gastauta jako leczenie wspomagające leczenie innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów w wieku od 2 lat.DawkowanieLeczenie produktem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu padaczki. Produkt jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem kontrolowanego dostępu do produktu. Dzieci i młodzież (dzieci w wieku od 2 lat) oraz osoby dorosłe. Bez przyjmowania styrypentolu. Dawka początkowa - 1. tydz.: 0,1 mg/kg mc. przyjmowane 2x/dobę (0,2 mg/kg mc./dobę); dzień 7. - 2. tydz.: 0,2 mg/kg mc. 2x/dobę (0,4 mg/kg mc./dobę); dzień 14. - dalsze zwiększanie dawki zgodnie z zapotrzebowaniem: 0,35 mg/kg mc. 2x/dobę (0,7 mg/kg mc./dobę); maks. zalecana dawka: 26 mg (13 mg 2x/dobę, tj. 6,0 ml 2x/dobę). Przyjmowanie styrypentolu. Dawka początkowa - 1. tydz.: 0,1 mg/kg mc. przyjmowane 2x/dobę (0,2 mg/kg mc./dobę); dzień 7. - 2. tydz.: dawka podtrzymująca 0,2 mg/kg mc. 2x/dobę (0,4 mg/kg mc./dobę); dzień 14. - dalsze zwiększanie dawki zgodnie z zapotrzebowaniem: nie dotyczy; maks. zalecana dawka: 17 mg (8,6 mg 2x/dobę, tj. 4,0 ml 2x/dobę). U pacjentów tolerujących fenfluraminę i wymagających dalszego ograniczenia napadów. U pacjentów wymagających szybszego dostosowywania dawki można ją zwiększać co 4 dni. Jeśli wyliczona dawka wynosi 3,0 ml albo mniej, należy używać strzykawki z zielonym nadrukiem 3 ml. Jeśli wyliczona dawka jest większa niż 3,0 ml, należy używać strzykawki z fioletowym nadrukiem 6 ml. Wyliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wartości na podziałce. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku zespołu Lennoxa-Gastauta. Dawka początkowa - 1. tydz.: 0,1 mg/kg mc. przyjmowane 2x/dobę (0,2 mg/kg mc./dobę); dzień 7. - 2. tydz.: 0,2 mg/kg mc. 2x/dobę (0,4 mg/kg mc./dobę); dzień 14. - dawka podtrzymująca: 0,35 mg/kg mc. 2x/dobę (0,7 mg/kg mc./dobę); maks. zalecana dawka: 26 mg (13 mg 2x/dobę, tj. 6,0 ml 2x/dobę). W zależności od tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej (tj. dawki w dniu 14). U pacjentów wymagających szybszego dostosowywania dawki można ją zwiększać co 4 dni. Jeśli wyliczona dawka wynosi 3,0 ml albo mniej, należy używać strzykawki z zielonym nadrukiem 3 ml. Jeśli wyliczona dawka jest większa niż 3,0 ml, należy używać strzykawki z fioletowym nadrukiem 6 ml. Wyliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wartości na podziałce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Zasadniczo nie zaleca się zmiany dawki w przypadku stosowania produktu Fintepla u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, jednak można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki. Produktu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy fenfluramina lub jej aktywny metabolit, norfenfluramina, są usuwane podczas dializy. Brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu ze styrypentolem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Fintepla u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych styrypentolem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Na ogół, nie zaleca się dostosowania dawki produktu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha), którzy nie otrzymują jednocześnie styrypentolu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha), którzy nie otrzymują jednocześnie styrypentolu, maks. dawka produktu wynosi 0,2 mg/kg mc., 2x/dobę, a maks. całkowita dawka dobowa wynosi 17 mg. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu ze styrypentolem u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku zgłoszenia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu ze styrypentolem u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczonych styrypentolem. Osoby w podeszłym wieku. Nie są dostępne dane na temat stosowania produktu u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci <2 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Produkt jest zgodny z dostępnymi na rynku zgłębnikami żołądkowymi i nosowo-żołądkowymi. Produkt zawiera bardzo ograniczoną ilość przyswajalnych węglowodanów i jest zgodny z dietą ketogeniczną.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Choroba zastawki aortalnej lub mitralnej serca. Tętnicze nadciśnienie płucne. Stosowanie w ciągu 14 dni od podania inhibitorów MAO ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZe względu na zgłoszone przypadki choroby zastawkowej serca, która mogła być spowodowana przez fenfluraminę stosowaną w większych dawkach w leczeniu otyłości u osób dorosłych, należy wykonywać badania kontrolne serca z wykorzystaniem echokardiografii. Pacjenci z zastawkową chorobą serca lub tętniczym nadciśnieniem płucnym zostali wyłączeni z udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych fenfluraminy w leczeniu zespołu i zespołu Lennoxa-Gastauta. Podczas tych badań nie obserwowano przypadków choroby zastawkowej serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjentów badanie echokardiograficzne w celu oceny stanu wyjściowego (patrz punkt 4.3) i wykluczenia choroby zastawkowej serca lub nadciśnienia płucnego. Kontrolne badania echokardiograficzne należy wykonywać co 6 m-cy przez pierwsze 2 lata, a następnie co rok. W przypadku stwierdzenia patologicznych zmian zastawki należy rozważyć wcześniejsze wykonanie badania kontrolnego, aby sprawdzić, czy nieprawidłowości się utrzymują. Jeśli w badaniu echokardiograficznym zostaną stwierdzone zmiany patologiczne, zaleca się ocenę we współpracy z lekarzem przepisującym, opiekunem i kardiologiem stosunku korzyści do ryzyka w przypadku dalszego leczenia fenfluraminą. Po przerwaniu leczenia z dowolnego powodu końcowe badanie echokardiograficzne należy przeprowadzić 3-6 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki fenfluraminy. Jeśli leczenie zostanie przerwane z powodu choroby zastawki aortalnej lub mitralnej serca, należy zapewnić odpowiednie monitorowanie i obserwację kontrolną zgodnie z miejscowymi wytycznymi w zakresie leczenia choroby zastawki aortalnej lub mitralnej serca. Zgłaszano wcześniej, że stosowanie fenfluraminy w większych dawkach w leczeniu otyłości u osób dorosłych wiązało się z występowaniem tętniczego nadciśnienia płucnego. Nie było ono obserwowane w programie klinicznym, ale dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że może ono wystąpić również w przypadku dawek stosowanych w leczeniu padaczki. Jeśli w badaniu echokardiograficznym pojawiają się przesłanki wskazujące na tętnicze nadciśnienie płucne, należy możliwie jak najszybciej - w okresie do 3 m-cy - powtórzyć badanie, aby potwierdzić wyniki. Jeśli potwierdzono wynik badania echokardiograficznego sugerujący zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego, definiowane jako „prawdopodobieństwo pośrednie” w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS), należy ocenić we współpracy z lekarzem przepisującym, opiekunem i kardiologiem stosunek korzyści do ryzyka w przypadku dalszego leczenia produktem. Jeśli potwierdzony wynik badania echokardiograficznego sugeruje wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego, zgodnie z wytycznymi ESC i ERS, zaleca się przerwanie leczenia fenfluraminą. Fenfluramina może powodować zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie mc. W przypadku skojarzenia fenfluraminy z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, np. styrypentolem, może wystąpić addytywny wpływ na zmniejszenie łaknienia. Wydaje się, że zmniejszenie masy ciała jest zależne od dawki. U większości pacjentów z czasem dochodziło do zwiększenia masy ciała w trakcie dalszego leczenia. Należy kontrolować masę ciała pacjenta. U pacjentów z jadłowstrętem psychicznym bądź żarłocznością psychiczną w wywiadzie należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia fenfluraminą. Program kontrolowanego dostępu powstał, aby: 1) zapobiegać stosowaniu produktu poza wskazaniami rejestracyjnymi do zmniejszania masy ciała u pacjentów otyłych oraz 2) zapewnić, że przepisujący lek lekarze zostali poinformowani o konieczności okresowej kontroli czynności serca u pacjentów przyjmujących produkt. Fenfluramina może powodować senność. Inne substancje działające hamująco na OUN, w tym alkohol, mogą nasilać wywoływanie senności przez fenfluraminę. Pacjenci, u których w różnych wskazaniach stosowano leki przeciwpadaczkowe, zgłaszali myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych, które nie obejmowały fenfluraminy, wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań i myśli samobójczych. Nie jest znany mechanizm jego powstawania, ale dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka także podczas stosowania fenfluraminy. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować, że w razie wystąpienia jakichkolwiek oznak myśli lub zachowań samobójczych powinni niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną. Podczas leczenia fenfluraminą może wystąpić zespół serotoninowy (potencjalnie zagrażający życiu), zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków wpływających na metabolizm serotoniny (takich jak IMAO) lub leków przeciwpsychotycznych, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźników serotoninergicznych. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksję, niezborność) lub objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunkę). Jeśli jednoczesne przyjmowanie fenfluraminy i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływać na układy serotoninergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i w czasie zwiększania dawki. Jeśli podejrzewany jest zespół serotoninowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego i/lub innych leków serotoninergicznych. Podczas leczenia fenfluraminą może wystąpić istotne klinicznie zwiększenie częstości napadów, co może wymagać dostosowania dawki fenfluraminy i (lub) jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych bądź przerwania leczenia fenfluraminą, jeśli stosunek korzyści do ryzyka jest negatywny. Cyproheptadyna jest silnym antagonistą receptora serotoninowego, może zatem zmniejszać skuteczność fenfluraminy. Jeśli cyproheptadyna jest stosowana w skojarzeniu z fenfluraminą, należy monitorować pacjentów pod kątem nasilenia napadów. Jeśli fenfluraminę włącza się do leczenia pacjentów przyjmujących cyproheptadynę, to skuteczność fenfluraminy może być zmniejszona. Fenfluramina może powodować mydriazę i wywołać jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. U pacjentów z nagłym pogorszeniem ostrości wzroku należy przerwać leczenie. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku bólu oka o nieustalonej innej przyczynie. Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP1A2 lub CYP2B6 zmniejsza stężenie fenfluraminy w osoczu, co może zmniejszyć skuteczność fenfluraminy. Jeżeli jednoczesne podawanie silnego induktora CYP1A2 lub CYP2B6 z fenfluraminą zostanie uznane za konieczne, należy monitorować pacjenta pod kątem zmniejszonej skuteczności i można wówczas rozważyć zwiększenie dawki fenfluraminy, pod warunkiem, że nie przekroczy ona dwukrotności maksymalnej dawki dobowej (52 mg/dobę). Jeżeli stosowanie silnego induktora CYP1A2 lub CYP2B6 zostanie przerwane podczas leczenia podtrzymującego fenfluraminą, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki fenfluraminy do dawki podawanej przed rozpoczęciem stosowania induktora. Rozpoczęcie jednoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP1A2 lub CYP2D6 może powodować zwiększenie ekspozycji i dlatego też należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, a u niektórych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP1A2) w stanie stacjonarnym (50 mg raz/dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 2,1 raza oraz Cmax o 1,2 raza, a także zmniejszenie AUC0-t norfenfluraminy o 1,3 raza oraz Cmax o 1,4 raza, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w stanie stacjonarnym (30 mg raz na dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 1,8 raza oraz Cmax o 1,1 raza, a także zmniejszenie AUC0-t norfenfluraminy o 1,2 raza oraz Cmax o 1,3 raza, w porówaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii. Produkt leczniczy zawiera sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu (E 215) oraz sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu (E 219), które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Zawiera on też siarki dwutlenek (E 220), który rzadko może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli. Pacjenci z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w maks. dawce dobowej wynoszącej 12 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy zawiera glukozę, która może wpływać szkodliwie na zęby. Produkt wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać senność i zmęczenie. Należy przestrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą w stanie stwierdzić, czy produkt ma negatywny wpływ na ich zdolność wykonywania tych czynności.InterakcjeInterakcje farmakodynamiczne z innymi lekami działającymi hamująco na OUN zwiększają ryzyko nasilonego działania hamującego na OUN. Przykładami takich leków są: inne leki serotoninergiczne (w tym z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leki wpływające na metabolizm serotoniny (jak IMAO) lub leki przeciwpsychotyczne, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźników serotoninergicznych. W ramach badań fazy III podawanie w stanie stacjonarnym fenfluraminy w dawce 0,2 mg/kg mc. 2x/dobę (0,4 mg/kg mc./dobę), maks. 17 mg/dobę, jednocześnie ze standardowym schematem leczenia przeciwpadaczkowego, zawierającym styrypentol oraz klobazam i/lub walproinian, powodowało zwiększenie AUC0-24 fenfluraminy o 130% i zmniejszenie AUC0-24 norfenfluraminy o 60% w porównaniu z dawkami fenfluraminy wynoszącymi 0,35 mg/kg mc. 2x/dobę (0,7 mg/kg mc./dobę), maks. 26 mg/dobę, stosowanymi bez podawania styrypentolu. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,35 mg/kg mc. fenfluraminy i wielokrotnych dawek kannabidiolu powodowało zwiększenie AUC0-INF fenfluraminy o 59% i Cmax o 10%, oraz zmniejszenie AUC0-INF norfenfluraminy o 22% i Cmax o 33% w porównaniu z fenfluraminą stosowaną w monoterapii. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,35 mg/kg mc. fenfluraminy i wielokrotnych dawek kannabidiolu nie wpływało na farmakokinetykę kannabidiolu w porównaniu ze stosowaniem samego kannabidiolu. W przypadku jednoczesnego podawania fenfluraminy i kannabidiolu nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Ryfampicyna indukuje wiele enzymów CYP, które metabolizują fenfluraminę i norfenfluraminę. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z ryfampicyną w stanie stacjonarnym (600 mg raz/dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie AUC0--t fenfluraminy o 58% oraz Cmax o 40%, a także zmniejszenie AUC0-t norfenfluraminy o 50% oraz zwiększenie Cmax norfenfluraminy o 13%, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii. Zwiększenie dawki fenfluraminy może być konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z ryfampicyną bądź z silnym induktorem CYP1A2 lub CYP2B6. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP1A2) w stanie stacjonarnym (50 mg raz/dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 2,1 raza oraz Cmax o 1,2 raza, a także zmniejszenie AUC0-t norfenfluraminy o 1,3 raza oraz Cmax o 1,4 raza, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w stanie stacjonarnym (30 mg raz/dobę) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 1,8 raza oraz Cmax o 1,1 raza, a także zmniejszenie AUC0-t norfenfluraminy o 1,2 raza oraz Cmax o 1,3 raza, w porówaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,7 mg/kg mc. fenfluraminy i pojedynczej dawki skojarzenia styrypentolu, klobazamu i kwasu walproinowego nie wpływało na farmakokinetykę styrypentolu, klobazamu, jego N-demetylowanego metabolitu (norklobazamu) ani na farmakokinetykę kwasu walproinowego w porównaniu ze stosowaniem samego skojarzenia styrypentolu, klobazamu i kwasu walproinowego. W badaniach in vitro wykazano, że fenfluramina może hamować CYP2D6. Stwierdzono, że stężenie dezypraminy w stanie stacjonarnym zwiększa się ok. 2-krotnie podczas jednoczesnego podawania fenfluraminy. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów CYP2D6 może zwiększać ich stężenie w osoczu. W badaniach in vitro wykazano, że fenfluramina może indukować CYP2B6 oraz może indukować CYP3A4 w jelitach. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów CYP2B6 lub CYP3A4 może zmniejszać ich stężenie w osoczu. W badaniach in vitro wykazano, że norfenfluramina (główny i farmakologicznie czynny metabolit) może hamować MATE1 w znaczących klinicznie stężeniach. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów MATE1 może zwiększać ich stężenie w osoczu.Ciąża i laktacjaIstnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania fenfluraminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku braku toksyczności dla ojca lub matki.W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy fenfluramina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenfluraminy/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie zaobserwowano wpływu fenfluraminy w dawkach klinicznych do 104 mg/dobę na płodność ludzi. Badania na zwierzętach sugerują jednak, że produkt może wpływać na płodność kobiet.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zmniejszone łaknienie (34,7%), biegunka (19,9%), nieprawidłowości w wynikach badania echokardiograficznego (18,1%), zmęczenie (17,6%), gorączka (17,6%), zmniejszenie stężenia glukozy we krwi (14,4%) oraz senność (13,0%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zmniejszone łaknienie (28,8%), zmęczenie (16,2%), senność (16,2%), biegunka (13,1%) i wymioty (10,8%). Działania niepożądane w przypadku zespołu Dravet. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie oskrzeli. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: (często) nietypowe zachowania, agresja, pobudzenie, bezsenność, zmiany nastroju; (nieznana) drażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność; (często) ataksja, niedociśnienie tętnicze, letarg, napad padaczkowy, stan padaczkowy, drżenie; (nieznana) zespół serotoninowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) tętnicze nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka; (często) zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, nieprawidłowości w wynikach badania echokardiograficznego - obejmuje śladową i łagodną niedomykalność zastawki mitralnej oraz śladową niedomykalność zastawki aortalnej, które zazwyczaj są uznawane za niepatologiczne/fizjologiczne; (często) zmniejszenie mc.; zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi. Działania niepożądane w przypadku zespołu Lennoxa-Gastauta. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie oskrzeli, grypa, zapalenie płuc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: (często) agresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność; (często) napad padaczkowy, stan padaczkowy, letarg, drżenie; (nieznana) zespół serotoninowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty; (często) zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi, zmniejszenie mc. Fenfluramina może powodować zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie mc. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodych dorosłych z zespołem Dravet u 34,7% pacjentów leczonych fenfluraminą wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmniejszonego łaknienia (w porównaniu z 7,6% pacjentów otrzymujących placebo), a u ok. 7,4% pacjentów leczonych fenfluraminą występowało zmniejszenie mc. o ł7% względem wyjściowej mc. (w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną prowadzonych z udziałem dzieci i osób dorosłych z zespołem Lennoxa-Gastauta u 28,8% pacjentów leczonych fenfluraminą wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmniejszonego łaknienia w porównaniu z 15,3% pacjentów otrzymujących placebo, a u około 8,1% pacjentów leczonych fenfluraminą wystąpiło zmniejszenie mc. o ł7% w stosunku do masy ciała w punkcie początkowym, w porównaniu do 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wydaje się, że zmniejszone łaknienie oraz zmniejszenie masy ciała są zależne od dawki. U większości pacjentów z czasem dochodziło do zwiększenia masy ciała w trakcie dalszego leczenia fenfluraminą. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zespołem Dravet zaobserwowana częstość występowania stanu padaczkowego wynosiła 1,5% w grupie placebo oraz 5,1% w połączonej grupie fenfluraminy. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta zaobserwowana częstość występowania stanu padaczkowego wynosiła 1,0% w grupie placebo oraz 1,5% w grupie fenfluraminy. Nie było przypadków przerwania leczenia z powodu stanu padaczkowego w badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z zespołem Dravet i zespołem Lennoxa-Gastauta. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, prowadzonych z udziałem pacjentów z zespołem Dravet, napady drgawkowe zgłaszano rzadziej u pacjentów leczonych fenfluraminą (5,1%) niż u pacjentów przyjmujących placebo (9,8%). Napady padaczkowe uznane za związane ze stosowaniem badanego leku zgłaszano jednak częściej u pacjentów leczonych fenfluraminą niż u pacjentów przyjmujących placebo - 2,8% pacjentów leczonych fenfluraminą w porównaniu do 1,5% pacjentów przyjmujących placebo. W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta napady drgawkowe u pacjentów leczonych fenfluraminą były zgłaszane z podobną częstością (8,1%) co u pacjentów otrzymujących placebo (6,1%). Jednak napady drgawkowe uznane za związane z badanym lekiem były częściej zgłaszane u pacjentów przyjmujących fenfluraminę niż u pacjentów przyjmujących placebo; 5,6% pacjentów leczonych fenfluraminą w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy w grupie A z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, średnia liczba dni do wystąpienia napadów drgawkowych po rozpoczęciu leczenia wynosiła 26,3 dnia w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę, 31,3 dnia w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc./dobę i 31,3 dnia w grupie przyjmującej placebo. W ramach badań z grupą kontrolną otrzymującą placebo i badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby, chorobę zastawek serca i tętnicze nadciśnienie płucne oceniano na podstawie badania echokardiograficznego u 341 pacjentów z zespołem Dravet i 263 pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta. W trakcie badań prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby u żadnego z pacjentów nie rozwinęła się choroba zastawek serca ani tętnicze nadciśnienie płucne przy ekspozycji trwającej do 3 lat. W badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby dotyczących zespołu Dravet, śladową niedomykalność zastawki mitralnej zgłoszono u 17,9% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę (n=7/39), u 23,3% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,4 mg/kg mc./dobę (n=10/43), u 22,5% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc./dobę (n=9/40) oraz u 9,5% pacjentów w grupie przyjmującej placebo (n=8/84). Łagodną niedomykalność zastawki mitralnej zgłoszono u 2,3% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,4 mg/kg mc./dobę (n=1/43). Śladową niedomykalność zastawki mitralnej zgłoszono u 7,9% u pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc./dobę (n=3/40). W badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, śladową niedomykalność zastawki mitralnej zgłoszono u 14,8% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę (n=13/89), u 17,6% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc./dobę (n=15/87) (oraz u 22,1% pacjentów w grupie przyjmującej placebo [n=19/87]). Łagodną niedomykalność zastawki mitralnej zgłoszono u 1,1% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc./dobę (n=1/87). Śladową niedomykalność zastawki mitralnej zgłoszono u 5,6% pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę (n=5/89) oraz u 2,3% pacjentów w grupie przyjmującej placebo (n=2/87). Łagodna niedomykalność zastawki mitralnej wystąpiła u 11-letniego pacjenta w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę. Nie zaobserwowano nieprawidłowości w budowie zastawek, a po ocenie diagnostycznej za pomocą echokardiogramu przezprzełykowego, wynik został zmieniony na nieobecny. Śladowa i łagodna niedomykalność zastawki mitralnej i śladowa niedomykalność zastawki aortalnej są zazwyczaj uznawane za niepatologiczne, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. W zaobserwowanych przypadkach śladowej niedomykalności zastawki mitralnej i aortalnej wyniki były często przemijające. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego u dziecka w związku z przyjmowaniem fenfluraminy (10,12 mg/dobę) w leczeniu zespołu Dravet. Pacjent zakończył przyjmowanie fenfluraminy, po czym objawy ustąpiły. W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną z udziałem uczestników z zespołem Dravet letarg zgłaszano często - u 9,7% uczestników, a senność i zmęczenie/astenię zgłaszano bardzo często, odpowiednio u 13,0% i 17,6% uczestników z grup otrzymujących leczenie fenfluraminą analizowanych łącznie. W badaniu z grupą kontrolną z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta letarg był zgłaszany często u 4,5% uczestników w grupie leczonej fenfluraminą. Zmęczenie/astenia i senność były zgłaszane bardzo często odpowiednio u 16,2% i 16,2% uczestników. Większość działań niepożądanych w postaci letargu, senności i zmęczenia/astenii zgłaszano w ciągu 2 pierwszych tyg. leczenia fenfluraminą, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Przerwanie leczenia z powodu letargu, senności i/lub zmęczenia/astenii było rzadkie i, w większości przypadków, te zdarzenia niepożądane ustępowały lub ulegały poprawie w trakcie leczenia. W badaniach z grupą kontrolną z udziałem pacjentów z zespołem Dravet odpowiednio 0,8% i 1,6% uczestników z grup otrzymujących leczenie fenfluraminą analizowanych łącznie przerwało leczenie z powodu letargu i senności. W badaniu IV fazy w grupie A z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta 1,7% uczestników z grupy leczonej fenfluraminą przerwało leczenie z powodu senności. W badaniu III fazy z grupą kontrolną pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta z udziałem dzieci i młodych osób dorosłych biegunka (13,1%) i wymioty (10,6%) były obserwowane częściej w grupach otrzymujących leczenie fenfluraminą analizowanych łącznie niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 4,1 i 6,1%) w trwającym 14 tyg. okresie zwiększania dawki i leczenia podtrzymującego. W badaniu IV fazy w grupie A, średni czas do wystąpienia biegunki w grupach przyjmujących fenfluraminę wynosił 25,0 dni i 26,1 dnia odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 0,2 mg/kg mc./dobę i 0,8 mg/kg mc./dobę w porównaniu do 46 dni w grupie przyjmującej placebo, podczas gdy średni czas do wystąpienia wymiotów w grupach przyjmujących fenfluraminę wynosił 29,8 dnia i 29,1 dnia odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 0,2 mg/kg mc./dobę i 0,8 mg/kg mc./dobę w porównaniu do 42,8 dnia w grupie przyjmującej placebo. W badaniu z grupą kontrolną i badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w grupie A z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, biegunkę i zaparcia obserwowano częściej w grupach leczonych większą dawką. Średni czas do wystąpienia biegunki wynosił 215,7 dnia, 95,2 dnia oraz 79,6 dnia odpowiednio w grupie otrzymującej średnią dawkę >0 - <0,4 mg/kg mc./dobę, 0,4 - <0,6 mg/kg mc./dobę oraz ł0,6 mg/kg, podczas gdy średni czas do wystąpienia zaparcia wynosił 113,0 dni, 173,7 dnia oraz 140,1 dnia w grupie otrzymującej średnią dawkę >0 - <0,4 mg/kg mc./dobę, 0,4 - <0,6 mg/kg mc./dobę oraz ł0,6 mg/kg mc./dobę. Nasilenie wszystkich zgłoszonych zdarzeń obejmujących biegunkę i zaparcia było łagodne lub umiarkowane. Często zgłaszano zapalenie oskrzeli (2,0%), grypę (2,5%) i zapalenie płuc (2,5%). Większość z tych zakażeń zgłaszano u 2 lub więcej uczestników z grupy leczonej fenfluraminą, a zakażenia tego typu nie były zgłaszane u uczestników z grupy przyjmującej placebo. W badaniu prowadzonym z grupą kontrolną i badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta wirusowe zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie płuc obserwowano częściej w grupach leczonych wyższą dawką. Nasilenie wszystkich zgłoszonych zdarzeń obejmujących wirusowe zapalenia żołądka i jelit było łagodne lub umiarkowane. W części badania prowadzonej metodą otwartej próby, w grupie otrzymującej średnią dawkę 0,4 - <0,6 mg/kg mc./dobę zgłoszono 2 przypadki ciężkiego zapalenia płuc.PrzedawkowanieDostępne są jedynie ograniczone dane na temat skutków klinicznych przedawkowania fenfluraminy i sposobu postępowania w takim przypadku. Po zastosowaniu fenfluraminy w dawkach znacznie większych niż dawki uwzględnione w programie badań klinicznych zgłaszano występowanie: pobudzenia, senności, splątania, uderzeń gorąca, drżenia (lub dreszcze), gorączki, potliwości, bólu brzucha, hiperwentylacji i rozszerzonych, niereagujących źrenic. Należy ściśle monitorować parametry życiowe, a w przypadku drgawek, arytmii lub trudności w oddychaniu - zastosować leczenie wspomagające.DziałanieFenfluramina jest lekiem powodującym uwolnienie serotoniny, w wyniku czego pobudza wiele podtypów receptora 5-HT poprzez uwalnianie serotoniny. Fenfluramina może zmniejszać napady padaczkowe, działając jako agonista określonych receptorów serotoninowych w mózgu, w tym receptorów 5-HT1D, 5-HT2A i 5-HT2C, a także oddziałując na receptor sigma-1. Dokładny mechanizm działania fenfluraminy w przypadku zespołu Dravet i zespołu Lennoxa-Gastauta jest nieznany.Skład1 ml produktu zawiera 2,2 mg fenfluraminy (w postaci 2,5 mg fenfluraminy chlorowodorku).
Komentarze
[ z 0]