WskazaniaHipercholesterolemia pierwotna. Ezetymib podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny. Ezetymib w monoterapii jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający dietę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. Ezetymib podawany jako lek uzupełniający pacjentom leczonym statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL).DawkowaniePacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi oraz dieta powinna być kontynuowana w okresie stosowania produktu leczniczego. Zalecana dawka to 10 mg raz/dobę. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu ze statyną, należy kontynuować stosowanie wskazanej zwykłej dawki początkowej danej statyny lub już ustalonej wyższej dawki danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania tej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W celu dodatkowej redukcji incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, lek może być stosowany ze statyną, gdyż udowodniono korzystny wpływ takiego połączenia. Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Lek należy przyjmować co najmniej 2 h przed lub 4 h po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci ł6 lat oraz młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania ezetymibu u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy jest podawany u dzieci w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny należy omówić z lekarzem. Dzieci <6 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci <6 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.UwagiProdukt leczniczy można przyjmować o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu ze statyną, należy kontynuować stosowanie wskazanej zwykłej dawki początkowej danej statyny lub już ustalonej wyższej dawki danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania tej statyny.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z ChPL dla tego produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i statyny w okresie ciąży i laktacji jest przeciwwskazane. Produkt leczniczy w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe. W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (ł3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny. W badaniu IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentom z chorobą wieńcową lub incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie losowo (randomizacja) przydzielono leczenie skojarzone ezetymibem/symwastatyną w dawce 10/40 mg/dobę (n=9067) lub monoterapię symwastatyną w dawce 40 mg/dobę (n=9077). W trakcie obserwacji kontrolnej o medianie czasu wynoszącej 6,0 lat częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (ł3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach wyniosła 2,5% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 2,3% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg w połączeniu z symwastatyną w dawce 20 mg/dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana czasu obserwacji wynosząca 4,9 roku). Częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3 x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach wynosiła 0,7% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,6% w grupie otrzymującej placebo. Mięśnie szkieletowe. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona poprzez zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn oraz wszelkich innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia. W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentom z chorobą wieńcową lub incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie losowo (randomizacja) przydzielono leczenie skojarzone ezetymibem/symwastatyną w dawce 10/40 mg na dobę (n=9067) lub monoterapię symwastatyną w dawce 40 mg/dobę (n=9077). W trakcie obserwacji kontrolnej o medianie czasu wynoszącej 6,0 lat częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,1% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych bądź też przekraczające tę granicę w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,2% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych i stwierdzone uszkodzenie nerek; stężenie CK w surowicy przekraczające górną granicę wartości prawidłowych w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach i uszkodzenie nerek bądź też stężenie CK wynoszące ł10 000 IU/l bez objawów uszkodzenia nerek. W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg w połączeniu z symwastatyną w dawce 20 mg/dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana czasu obserwacji wynosząca 4,9 roku). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie stosującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% w grupie przyjmującej placebo. Zaburzenia czynności wątroby. Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów 6-10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną oceniono w trwającym 12 tyg. badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W tej grupie wiekowej nie oceniano działania ezetymibu stosowanego przez okres ponad 12 tyg. Nie badano ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których 1-sza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej. W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost bądź dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres >33 tyg. na wzrost i proces dojrzewania płciowego. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg/dobę u dzieci i młodzieży 10-17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży poniżej 10 lat. Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Fibraty. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać. Cyklosporyna. Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę. Substancje przeciwzakrzepowe. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany). Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.InterakcjeW badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol lub lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, lecz nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za istotne klinicznie. Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu leczenia ezetymibem do leczenia cholestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji. Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać. Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach ezetymib niekiedy zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, lecz nie u wszystkich gatunków. Ryzyko powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem ezetymibem nie może być wykluczone. Nie stwierdzono znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (ClCr> 50 ml/min.), którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki, u którego rozwinęła się ciężka niewydolność nerek i który przyjmował cyklosporynę oraz wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym składającym się z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny 100 mg w 7. dniu badania spowodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15 % (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz/dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość INR. Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.Ciąża i laktacjaStosowanie ezetymibu w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią. Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ezetymib można podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Ezetymibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wywiera wpływu na płodność samców i samic szczura.Działania niepożądaneW przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających maks. 112 tygodni 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg/dobę w monoterapii, 11308 pacjentom razem ze statyną oraz 185 pacjentom razem z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupach przyjmujących ezetymib i placebo. Ezetymib w monoterapii. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów; (niezbyt często) niestrawność, choroba refluksowa przełyku, nudności. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból stawów, kurcze mięśni, ból karku. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu podawanego ze statyną. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy; (niezbyt często) parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) suchość w ustach; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni; (niezbyt często) ból pleców, osłabienie siły mięśni, ból kończyn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) osłabienie, obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (w skojarzeniu lub bez skojarzenia ze statyną). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne; (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (nieznana) zapalenie trzustki, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych; (nieznana) zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (nieznana) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej; (nieznana) ból mięśni, miopatia i/lub rabdomioliza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (nieznana) astenia. Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha. W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez maks. 12 tyg., a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tyg. leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez 1-szych 12 tyg.) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (>3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił, odpowiednio, 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, skorygowany względem odpowiedzi na leczenie. Natomiast wskaźnik występowania przypadków usunięcia pęcherzyka żółciowego wynosił, odpowiednio, 0,6% (0,0; 3,1) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 1,7% (0,6; 4,0) dla ezetymibu podawanego z fenofibratem. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z rodzinną heterozygotyczną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n = 138) zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (ł3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) było obserwowane u 1,1% (1 pacjenta) pacjenta otrzymującego ezetymib w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CPK (ł10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W osobnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (ł3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (ł10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) stwierdzono, odpowiednio, u 2% pacjentów (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Badania te nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. Pacjenci z chorobą wieńcową i pacjenci z incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie. W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów leczonych skojarzeniem ezetymib/symwastatyna w dawce 10/40 mg (n=9067; u 6% tych pacjentów dawkę ezetymibu/symwastatyny stopniowo zwiększono do 10/80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077; u 27% tych pacjentów dawkę symwastatyny stopniowo zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa były zbliżone w okresie obserwacji kontrolnej (mediana czasu trwania wyniosła 6,0 lat). Odsetki przypadków przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosły 10,6% wśród pacjentów leczonych skojarzeniem ezetymib/symwastatyna oraz 10,1% wśród pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% dla skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,1% dla symwastatyny. Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych bądź też przekraczające tę granicę w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,2% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych i stwierdzone uszkodzenie nerek; stężenie CK w surowicy przekraczające górną granicę wartości prawidłowych w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach i uszkodzenie nerek bądź też stężenie CK wynoszące ł10 000 IU/l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (ł3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wyniosła 2,5% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 2,3% w przypadku stosowania tylko symwastatyny działania niepożądane dotyczące pęcherzyka żółciowego odnotowano u 3,1% w stosunku do 3,5% pacjentów, którym przydzielono leczenie, odpowiednio, skojarzeniem ezetymib/symwastatyna oraz symwastatyną. Częstość występowania przypadków hospitalizacji w celu usunięcia pęcherzyka żółciowego wyniosła 1,5% w obu grupach leczonych. Nowotwory złośliwe (definiowane jako wystąpienie nowego przypadku) rozpoznano u, odpowiednio, 9,4% w stosunku do 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek. W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP) z udziałem ponad 9000 pacjentów leczonych preparatem złożonym o stałej dawce 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie czasu wynoszącej 4,9 roku. W badaniu tym rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Odsetki przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były porównywalne (10,4 % u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii i/lub rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania wstępnie określonych działań niepożądanych, w tym przypadków raka (9,4% dla ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną i 9,5% w grupie placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii lub powikłań kamicy żółciowej bądź też zapalenia trzustki. Wpływ leku na parametry laboratoryjne. W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i/lub AspAT ł3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmującej ezetymib (0,5 %) oraz w grupie otrzymującej placebo (0,3 %). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość występowania przypadków wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania. W badaniach klinicznych zgłoszono zwiększenie aktywności CK przewyższające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1647 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią kontrolą (placebo lub wyłącznie statyna).PrzedawkowanieEzetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg/dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg/dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu; większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.DziałanieEzetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tyg. badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.Skład1 tabl. zawiera 10 mg ezetymibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
D
Komentarze
[ z 0]