WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci idiopatycznego włóknienia płuc (ang. IPF) u osób dorosłych.DawkowanieKaps. twarde. Leczenie produktem leczniczym powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dorośli. We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 9 kaps./dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: 1 kaps. 3x/dobę (801 mg/dobę); Od 8. do 14. dnia: 2 kaps. 3x/dobę (1602 mg/dobę); Od 15. dnia: 3 kaps. 3x/dobę (2403 mg/dobę). Zalecana dawka dobowa produktu leczniczego w leczeniu podtrzymującym to 3 kaps. 267 mg 3x/dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tyg. okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania. Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 1-2 kaps. (267-534 mg) podawanych 2-3x/dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres 1-2 tyg., aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce. Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 3 kaps./dobę (1 kaps. 3x/dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem. Po ustąpieniu wysypki produkt leczniczy może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w tej populacji. Leczenia produktem leczniczym nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (ClCr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktemleczniczym nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Tabl. powl. Leczenie produktem leczniczym powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dorośli. We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg/dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana 3x/dobę (801 mg/dobę); Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana 3x/dobę (1602 mg/dobę); Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana 3x/dobę (2403 mg/dobę). Zalecana dawka dobowa produktu leczniczego stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg 3x/dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tyg. okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania. Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267-534 mg podawanych 2-3x/dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres 1-2 tyg., aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce. Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg/dobę (267 mg 3x/dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem. Po ustąpieniu wysypki produkt leczniczy może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby: w przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w tej populacji. Leczenia produktem leczniczym nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (ClCr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem leczniczym nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapi. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. UwagiProdukt należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, jednoczesne stosowanie fluwoksaminy, ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby, ciężka niewydolność nerek (ClCr <30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów poddanych leczeniu za pomocą produktu obserwowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AlAT i AspAT powyżej górnej granicy normy (GGN). Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia produktem, raz/m-c przez 1-szych 6 m-cy, a następnie co 3 m-ce. W przypadku znacznego podwyższenia aktywności aminotransferaz wątrobowych dawkę produktu należy dostosować lub należy przerwać leczenie zgodnie z poniższymi zaleceniami. Jeśli po włączeniu leczenia produktem dojdzie od >3 do Ł5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN, należy odstawić inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze, wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu lub przerwać stosowanie leku. Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Jeśli dojdzie do Ł5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN i wystąpią objawy hiperbilirubinemii, należy przerwać stosowanie produktu i nie wprowadzać leku ponownie. Jeśli dojdzie do > 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN, należy przerwać stosowanie produktu i nie wprowadzać leku ponownie. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na produkt zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na produkt. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2. Ponieważ nie oceniano wpływu produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie należy stosować tego produktu u tych pacjentów. W czasie leczenia produktem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maks. ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr słoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej. W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do 1 takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem. U pacjentów leczonych produktem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano utratę mc. Lekarze powinni kontrolować mc. pacjentów i - gdy jest to wskazane - zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata mc. klinicznie istotna. Produkt może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.InterakcjeW przybliżeniu 70-80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do 4-krotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę. Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu. Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro na warunki in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon 2-, a nawet 4-krotnie. Jeśli można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę produktu należy zmniejszyć do 801 mg/dobę (1 kaps. 3x/dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem. Jednoczesne stosowanie produktu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg 2x/dobę, dawkę produktu należy zmniejszyć do 1602 mg/dobę (2 kaps. 3x/dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub 2x/dobę. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę produktu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i/lub jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (ł1000 mg/kg/dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i/lub jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i/lub jego metabolitów w mleku. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Konieczne jest podjęcie decyzji, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem, biorąc pod uwagę korzyść wynikającą z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść wynikającą z leczenia produktem dla matki. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność.Działania niepożądaneBezpieczeństwo produktu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1345 zdrowych ochotników i pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi (ł10%) działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt stosowano w dawce 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,8% w porównaniu z 13,3%), wysypka (28,7% w porównaniu z 8,6%), zmęczenie (22,3% w porównaniu z 13,3%), biegunka (21,7% w porównaniu z 13,5%), niestrawność (16,8% w porównaniu z 5,5%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (12,2% w porównaniu z 1,7%). Ciężkie działania niepożądane w badaniach klinicznych były zgłaszane z podobną częstością u pacjentów leczonych produktem w dawce 2403 mg/dobę i u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) infekcja górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie mc., jadłowstręt, zmniejszenie apetytu. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy, senność, zaburzenia smaku. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel, kaszel z odkrztuszaniem. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) niestrawność, nudności, biegunka; (często) choroba refluksowa przełyku, wymioty, rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, zaparcie, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka; (często) świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka swędząca. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni, bóle stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, (często) osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) oparzenie słoneczne.PrzedawkowanieDoświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające dawki 4806 mg/dobę w postaci 6 kaps. 267 mg 3x/dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.DziałanieMechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a) i interleukina 1-b (IL-1b); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu b (TGF-b) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).Skład1 kaps. zawiera 267 mg pirfenidonu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]