WskazaniaLeczenie zakażenia HIV-1: produkt leczniczy jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1. Produkt leczniczy jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu. Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. PrEP). Produkt leczniczy jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV-1 nabytego drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka.DawkowanieTerapia produktem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg: 1 tabl. raz/dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg: 1 tabl. raz/dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z ChPL tych produktów leczniczych. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia produktu leczniczego wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabl. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia produktu leczniczego, nie należy przyjmować drugiej dawki. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek: emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir. Osoby dorosłe z zaburzeniem czynności nerek: produkt leczniczy należy stosować tylko u osób z ClCr <80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z zaburzeniem czynności nerek, szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież z zaburzeniem czynności nerek: nie zaleca się stosowania u osób poniżej 18 lat z zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci poniżej 12 lat.UwagiZaleca się przyjmowanie produktu leczniczego z pokarmem. Tabl. powl. można rozkruszyć i zawiesić w ok. 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast wypić.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościChociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV przez osoby zarażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Nie należy stosować emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu jest nieznany. Emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl należy stosować wyłącznie w profilaktyce przedekspozycyjnej w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, w tym stosowania innych środków zapobiegania HIV-1 (np. konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badania w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1: emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia wirusem HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV. Należy często i regularnie (np. co najmniej raz na 3 m-ce) sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta, metodą jednoczesnego oznaczania antygenów i przeciwciał podczas przyjmowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w celu profilaktyki przedekspozycyjnej. Sama emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl nie stanowią pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaobserwowano rozwój opornych mutacji HIV-1. Jeśli występują objawy kliniczne odpowiadające ostrej infekcji wirusowej i podejrzewa się niedawne (<1 m-c) narażenie na HIV-1, stosowanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem przyjmowania emtrycytabiny i tenofowiru disoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej należy wykluczyć zakażenie HIV-1. Znaczenie przestrzegania zaleceń: skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 jest silnie skorelowana z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnych stężeń leku we krwi. Osoby niezakażone HIV-1 należy w regularnych odstępach czasu informować, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania. Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów z zakażeniem HBV lub HCV nie zostało ustalone. W przypadku jednoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi ChPLami. Tenofowir dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się chor oby wątroby należy koniecznie rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego). U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie ClCr. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (ClCr i stężenia fosforanów w surowicy) po 2-4 tyg. leczenia, po 3 m-cach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1: jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt leczniczy stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy ClCr zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli u pacjenta ClCr zmniejszył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym. Przerwanie leczenia produktem leczniczym należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (ClCr <80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z ClCr 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Z tego powodu w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ClCr <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej: emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem nie były badane u osób niezakażonych HIV-1 z ClCr <60 ml/min, dlatego nie zaleca się stosowania w tej populacji. Jeśli stężenie fosforanu w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub ClCr zmniejsza się do <60 ml/min u każdego pacjenta otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem w celu profilaktyki przedekspozycyjnej, to czynność nerek należy ponownie ocenić w ciągu tygodnia, w tym oznaczyć stężenia glukozy we krwi, stężenia potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu. Należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z ClCr zmniejszonym do <60 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanu w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia czynności nerek, gdy nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Zmiany w obrębie kości, takie jak rozmiękanie kości, które mogą objawiać się utrzymującym lub nasilającym bólem kości i które w rzadkich przypadkach mogą przyczynić się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl. Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości kostnych należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kości były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tyg. nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości w tym badaniu. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, biorąc pod uwagę nieprawidłowości kostne związane z tenofowirem dizoproksylem i ograniczone dane dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na oceniane w dłuższej perspektywie zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań. W badaniach klinicznych u osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu 498 mężczyzn średnie zmiany BMD od wartości wyjściowej do 24 tyg. wahały się od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, szyjki i krętarza kości udowej u mężczyzn, którzy otrzymywali codziennie w ramach profilaktyki emtrycytabiny + tenofowiru dizoproksylu (n = 247) w porównaniu do placebo (n = 251). Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu tenofowiru dizoproksylu na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1 oraz długotrwałego wpływu emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na nerki i kości, gdy są stosowane w profilaktyce przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży. Ponadto nie można w pełni ustalić odwracalności toksycznego wpływu na nerki po zaprzestaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu w leczeniu HIV-1 lub po zaprzestaniu stosowania emtrycytabiny + tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji. Podczas stosowania emtrycytabiny + tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej osoby powinny być poddawane ponownej ocenie podczas każdej wizyty w celu ustalenia, czy nadal są narażone na wysokie ryzyko zakażenia HIV-1. Podczas długotrwałego stosowania emtrycytabiny + tenofowiru dizoproksylu należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na nerki i kości. Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352. Czynność nerek (ClCr i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem, a następnie monitorować w trakcie stosowania, podobnie jak u osób dorosłych. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt leczniczy stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem. Przerwanie stosowania produktu leczniczego należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki. Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u osób <18 lat z zaburzeniem czynności nerek. Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu leczniczego wystąpi zaburzenie czynności nerek. Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z przewlekłym stosowaniem tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest trudny do określenia. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży podczas stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia mc. nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy postępować zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt leczniczy lub, u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Należy unikać podawania produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania NLPZ w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksylu, tenofowiru alafenamidu lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i produkt leczniczy wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru, sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru i produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir i sofosbuwir, sofosbuwir i welpataswir lub sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Leczenie obejmujące trzy nukleozydy. Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu leczniczego z trzecim analogiem nukleozydu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u osób >65 lat. U osób >65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/1 tabl., co oznacza, że jest zasadniczo "wolny od sodu".InterakcjePonieważ produkt leczniczy zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu leczniczego. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie. Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem. Jednoczesne podawanie produktu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i/lub jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2. Szczegóły dotyczące interakcji pomiędzy produktem leczniczym albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi, patrz ChPL.Ciąża i laktacjaDuża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywoływały wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu w okresie ciąży, jeśli to konieczne.W literaturze opisano, że ekspozycja na tenofowir dizoproksyl w III trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na niemowlę, jeśli tenofowir dizoproksylu jest podawany matkom, oprócz immunoglobuliny przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B i szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych, ogółem 327 kobietom w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV podawano tenofowiru dizoproksylu (245 mg) raz/dobę od 28 do 32 tyg. ciąży i przez 1-2 m-cy po porodzie; kobiety i ich dzieci były obserwowane przez okres do 12 m-cy po porodzie. Podczas tych obserwacji nie odnotowano żadnego sygnału dotyczącego bezpieczeństwa. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i/lub dzieci. Dlatego produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.Działania niepożądaneZakażenie HIV-1: w otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i/lub tenofowiru dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Profilaktyka przedekspozycyjna: w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 niezakażonych HIV-1 dorosłych otrzymywało emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem raz/dobę w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem. Mediana okresu obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio - 71 tyg. i 87 tyg. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie stosującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Działania niepożądane związane z poszczególnymi składnikami emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Emtrycytabina. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje uczuleniowe. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia, hipertrójglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność AspAT i/lub AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja); (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból, astenia. Tenofowiru dizoproksyl. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferaz; (rzadko) stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego; (rzadko) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek. Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzenia czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania samego tenofowiru dizoproksylu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci otrzymujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgonów. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się mc. oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n=169), podczas których pacjentów w wieku od 4 m-cy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n=123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n=46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na 2 badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (od 2 do <18 lat), którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl (n=93) albo placebo lub czynny komparator (n=91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tyg. Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu z udziałem osób dorosłych. U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (od 12 do <18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących tenofowir dizoproksyl były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na tenofowiru dizoproksyl były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę. W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (2-15 lat) otrzymywało tenofowir dizoproksyl przez medianę 331 tyg. 8 z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U 5 pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem. U 7 pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły 70-90 ml/min/1,73 m2. Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Ponieważ tenofowir dizoproksyl może wykazywać działanie nefrotoksyczne, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących produkt. Nie zaleca się stosowania produktu u osób <18 lat z zaburzeniem czynności nerek. Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n=13) lub HCV (n=26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i ok. 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.DziałanieEmtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) - monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio emtrycytabiny trójfosforan i tenofowiru dwufosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Emtrycytabiny trójfosforan oraz tenofowiru dwufosforan hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.Skład1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu).
Laktacja
Światło
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
B
Komentarze
[ z 0]