WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej; przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub braku tolerancji wcześniejszej terapii, w tym imatynibem; ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang. Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; nowo rozpoznaną ALL Ph+ w skojarzeniu z chemioterapią.DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dorośli. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz/dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ALL z chromosomem Philadelphia wynosi 140 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i ALL Ph+). Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od mc. Dazatynib jest podawany doustnie raz/dobę. Dawkę należy przeliczać co 3 m-ce z uwzględnieniem zmian mc. lub częściej, jeśli to konieczne. Nie zaleca się podawania tabl. u pacjentów o mc. poniżej 10 kg; dla tych pacjentów może być dostępny proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia z zastosowaniem produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dazatynib w postaci tabl. powl. i dazatynib w postaci prosz. do sporz. zaw. doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabl. i chcieliby zamienić dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na produkt leczniczy lub pacjenci, którzy nie mogą połykać tabl. i chcieliby zamienić tabl. na zawiesinę doustną, mogą to zrobić, pod warunkiem przestrzegania prawidłowych dla danej postaci farmaceutycznej zaleceń dotyczących dawkowania. Dawkowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub ALL Ph+. Mc. 10 kg do <20 kg: 40 mg/dobę. Mc. 20 kg do <30 kg: 60 mg/dobę. Mc. 30 kg do <45 kg: 70 mg/dobę. Mc. 45 kg i więcej: 100 mg/dobę. Nie zaleca się podawania tabl. pacjentom o mc. <10 kg (dla tych pacjentów może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporz. zaw. doust.). Czas trwania leczenia. W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ALL Ph+ oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. MMR) i MR 4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych dazatynib stosowano u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maks. przez 2 lata. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych dazatynib można podawać przez kolejny rok po przeszczepieniu. Do podania zalecanej dawki dostępny jest produkt leczniczy w mocach 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji przez pacjenta zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki. Zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i ALL Ph+ zwiększenie dawki do 140 mg raz/dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz/dobę (faza zaawansowana CML lub ALL Ph+) dozwolone było u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej. Poniżej przedstawiono zwiększanie dawki zalecane u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie. Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Dawka początkowa: 40 mg, zwiększenie dawki: 50 mg. Dawka początkowa: 60 mg, zwiększenie dawki: 70 mg. Dawka początkowa: 70 mg, zwiększenie dawki: 90 mg. Dawka początkowa: 100 mg, zwiększenie dawki: 120 mg. Zwiększania dawki nie zaleca się u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, gdyż dazatynib stosuje się u tych pacjentów razem z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku występującego trakcie badań klinicznych zahamowania czynności szpiku kostnego stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli było to wskazane, stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającą się mielosupresją stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania u dorosłych, u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP oraz wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w skojarzeniu z chemioterapią, szczegóły patrz ChPL. U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ł3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej, należy przerwać stosowanie dazatynibu i wznowić je później w zmniejszonej dawce. Jeśli to konieczne, należy stosować czasowe zmniejszenia dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość jest przyczyną opóźnienia o ponad 14 dni kolejnego bloku leczenia, podawanie dazatynibu należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość utrzymuje się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. Jeśli komórkowość wynosi <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu uzyskania ANC >500/µl (0,5 x 109/l) i wtedy wznowić leczenie pełną dawką. Jeśli komórkowość szpiku jest >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, niehematologiczne działanie niepożądane 2. stopnia, leczenie należy przerwać do czasu jego ustąpienia lub do powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, leczenie należy wznowić stosując tę samą dawkę, zaś przy nawrocie działania niepożądanego dawkę należy zmniejszyć. Jeśli w wyniku podawania dazatynibu wystąpi ciężkie niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia, leczenie należy wstrzymać do czasu jego ustąpienia, a następnie wznowić leczenie, jeśli to wskazane, stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz/dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz/dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie z 80 mg raz/dobę do 50 mg raz/dobę. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz/dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz/dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie ze 100 mg raz/dobę do 50 mg raz/dobę. U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę o 1 poziom, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. Wysięk opłucnowy. Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, stosowanie dazatynibu należy przerwać do czasu zbadania, że objawy ustąpiły lub stan pacjenta powrócił do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu ok. 1 tyg., należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub kortykosteroidów (lub obu jednocześnie). Po ustąpieniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu następnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej. Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (3. lub 4. stopnia) leczenie można wznowić, jeśli to wskazane, stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego. Jeśli to możliwe, do leczenia skojarzonego należy wybrać inny lek, który nie hamuje aktywności enzymów lub hamuje ich aktywność w stopniu minimalnym. Jeśli konieczne jest podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki dazatynibu do: 40 mg/dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 140 mg/dobę; 20 mg/dobę u pacjentów przyjmujących tabl. w dawce 100 mg/dobę; 20 mg/dobę u pacjentów przyjmujących tabl. w dawce 70 mg/dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce dobowej 60 mg lub 40 mg, należy rozważyć odstawienie dazatynibu do czasu zakończenia stosowania inhibitora CYP3A4 lub zastosowanie dazatynibu w mniejszej dawce. Po odstawieniu inhibitora należy zastosować w przybliżeniu 1-tyg. okres wymywania przed wznowieniem podawania dazatynibu. Przewiduje się, że zmniejszone dawki dazatynibu umożliwią uzyskanie wartości AUC w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4. Niedostępne są jednak dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie jest tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy albo odstawić silny inhibitor CYP3A4, albo przerwać podawanie dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora należy zastosować w przybliżeniu 1-tyg. okres wymywania przed zwiększeniem dawki dazatynibu. Osoby w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku nie są konieczne. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt należy stosować ostrożnie. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibuu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z badania u pacjentów z nowym rozpoznaniem CML w fazie przewlekłej wykluczano osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy (GGN), a z badań u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem wykluczono osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN). Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.UwagiW celu zachowania spójności w dawkowaniu i zminimalizowania ryzyka narażenia skóry na kontakt z lekiem, tabl. nie wolno rozkruszać, dzielić, ani żuć - trzeba je połykać w całości. Tabl. nie należy rozdrabniać, gdyż ekspozycja na dazatynib u pacjentów przyjmujących rozdrobnioną tabl. jest mniejsza niż u pacjentów połykających całą tabl. Dla dzieci i młodzieży z CML CP Ph+ i ALL Ph+ oraz dorosłych z CML CP, którzy nie mogą połykać tabl., może być dostępny dazatynib w postaci prosz. do sporz. zaw. doustnej. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków, ale zawsze albo rano, albo wieczorem. Nie należy go przyjmować z grejpfrutem ani z sokiem grejpfrutowym.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDazatynib jest substratem i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450. Dlatego możliwe są interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego u pacjentów przyjmujących dazatynib nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (tj. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub leki roślinne zawierające ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratu CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na ten substrat. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonisty receptora histaminowego H2 (np. famotydyny), inhibitora pompy protonowej (np. omeprazolu) lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się stosowania dazatynibu z antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej, a produkty lecznicze zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 h przed lub 2 h po podaniu dazatynibu. Na podstawie wyników badania farmakokinetycznego z zastosowaniem dawki pojedynczej, pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tego badania zaleca się ostrożność podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Leczenie dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w monoterapii pełną morfologię krwi należy badać co tydz. przez pierwsze 2 m-ce leczenia, a następnie co m-c lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów (dorosłych, dzieci i młodzieży) z CML w fazie przewlekłej pełną morfologię krwi należy badać co 2 tyg. przez 12 tyg., a następnie co 3 m-ce lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią pełną morfologię krwi należy badać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie to należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki. Spośród pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) u 5 osób (1%) otrzymujących dazatynib wystąpiło krwawienie 3. lub 4. stopnia. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w OUN wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku nastąpił zgon i był związany z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej; w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Ponadto badania in vitro i in vivo wskazują, że leczenie dazatynibem wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) otrzymujących dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie otrzymującej imatynib po co najmniej 60 m-cach obserwacji. Spośród wszystkich otrzymujących dazatynib pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304) u 8% pacjentów obserwowano retencję płynów stopnia 3. lub 4., w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. wystąpił u 7% a do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. oraz nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może wymagać drenażu jamy opłucnej i podania tlenu. W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosowano zazwyczaj leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów. Wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego stan tych pacjentów należy dokładnie kontrolować. Zgłaszano również przypadki chłonkotoku (łac. chylothorax) u pacjentów z wysiękiem opłucnowym. W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). Wystąpienie TNP zgłaszano po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej. Badanie echokardiograficzne należy wykonać na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca i rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych, na czas przeprowadzenia oceny należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie. W razie braku wyjaśnienia lub braku poprawy po zmniejszeniu dawki albo przerwaniu leczenia należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe odstawić dazatynib. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U leczonych dazatynibem pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu tego leku. Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). Spośród 258 pacjentów otrzymujących dazatynib i 258 pacjentów leczonych imatynibem, poddanych co najmniej 60-miesięcznej obserwacji w ramach badania III fazy dotyczącego nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) z każdej z grup wartość QTcF wyniosła >500 msec. U 865 pacjentów z białaczką otrzymujących dazatynib podczas badań klinicznych II fazy średnia zmiana odstępu QTc wobec wartości początkowych, obliczonego wg wzoru Fridericii (QTcF) wynosiła 4 do 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian wobec wartości początkowych wynosił <7 msec. Spośród 2182 pacjentów, u których stwierdzono oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub jego nietolerancję, którzy otrzymywali dazatynib w ramach badań klinicznych, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc wystąpiło u 15 osób (1%). U 21 z nich (1%) wydłużenie QTcF wyniosło >500 msec. Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzono wydłużenie odstępu QTc lub istnieje możliwość jego wydłużenia. Ostrzeżenie to dotyczy pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT oraz pacjenci otrzymujący dużą dawkę skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Działanie dazatynibu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z wcześniejszą chorobą serca. U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem). Działania takie występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. U pacjentów z czynnikami ryzyka (tj. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy uważnie kontrolować, czy nie występują u nich w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotowe, lekarzom zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego leczenia, swoistego dla CML. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (Łstopień 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (łstopień 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Istnieją pojedyncze zgłoszenia dotyczące dazatynibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib parametry laboratoryjne lub kliniczne wskazują na wystąpienie TMA, leczenie dazatynibem należy przerwać i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 jest zwiększone, a jednocześnie mała jest aktywność ADAMTS13, nie należy wznawiać leczenia dazatynibem. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka m-cy po jego zakończeniu. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia działania niepożądane związane z leczeniem dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich było ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Tych 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrastania i ginekomastię. Dane te są trudne do interpretacji w kontekście chorób przewlekłych (takich jak CML) i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, związane z leczeniem działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju po maks. 2 latach terapii zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maks. 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia podczas leczenia dazatynibem działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy lub niewyraźnie widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem dla enzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może spowodować zwiększenie ekspozycji na dezatynib. Dlatego u pacjentów przyjmujących dazatynib nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 o działaniu ogólnym. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie przeprowadzono badań oceniających interakcję dazatynibu z innymi produktami związanymi z białkami. Nieznana jest możliwość wypierania ich z połączeń i kliniczne znaczenie takiego działania. Gdy dazatynib był podawany po 8 dniach podawania wieczorem 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4), wartość AUC dazatynibu zmniejszyła się o 82%. Inne produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A4 (tj. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub leki roślinne zawierające ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i dazatynibu. U pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu pobudzającym aktywność enzymów. Jednoczesne stosowanie deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) z dazatynibem jest dozwolone. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie dazatynibu i deksametazonu spowoduje zmniejszenie o około 25% wartości AUC dazatynibu, prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego. Długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku przez antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej (tj. famotydyna i omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. W badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej u zdrowych osób famotydyna podana 10 h przed podaniem dazatynibu zmniejszała o 61% ekspozycję na dazatynib. W badaniu z udziałem 14 zdrowych osób, które przez 4 dni otrzymywały omeprazol w dawce 40 mg, a następnie po 22 h dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg, wartości AUC i Cmax dazatynibu zmniejszyły się odpowiednio o 43% i 42%. U pacjentów otrzymujących produkt należy rozważyć stosowanie leków zobojętniających zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej. Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. U zdrowych osób stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu zmniejszało wartość AUC i Cmax dazatynibu podawanego jednocześnie w dawce pojedynczej dazatynibu odpowiednio o 55% i 58%. Jeśli jednak leki zobojętniające podawano 2 h przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu, nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu dazatynibu ani w ekspozycji. Dlatego leki zobojętniające można podawać 2 h przed lub 2 h po podaniu dazatynibu. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratu CYP3A4 może spowodować zwiększenie ekspozycji na ten substrat. W badaniu z udziałem zdrowych osób dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał AUC i Cmax symwastatyny (znany substrat CYP3A4) odpowiednio o 20% i 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to będzie większe po wielokrotnym podawaniu dazatynibu. Dlatego leki będące substratami CYP3A4 z wąskim indeksem terapeutycznym (tj. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) należy podawać z zachowaniem ostrożności pacjentom otrzymującym dazatynib. Wyniki badań in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.Ciąża i laktacjaW trakcie leczenia kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jak wskazuje doświadczenie u ludzi, istnieje podejrzenie, że dazatynib przyjmowany w czasie ciąży wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produktu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. Jeśli produkt stosowany jest w czasie ciąży, pacjentkę trzeba poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Dane dotyczące przenikania dazatynibu do mleka kobiecego lub mleka zwierząt w okresie laktacji są ograniczone i niewystarczające. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne i/lub toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na przenikanie do mleka kobiecego i niemożność wykluczenia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem nie należy karmić piersią. W badaniach na zwierzętach dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczura. Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni poinformować pacjentów płci męskiej w odpowiednim wieku o możliwym wpływie dazatynibu na płodność i udzielić im porady na temat możliwości przechowania nasienia.Działania niepożądanePrzedstawione niżej dane przedstawiają ekspozycję na dazatynib stosowany w monoterapii we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), obejmujących 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej z opornością lub nietolerancją imatynibu lub ALL Ph+ oraz u 188 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 m-ca (zakres 0-93,2 m-ca). W randomizowanym badaniu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 m-cy. Mediana czasu leczenia u 1618 dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML wynosiła 29 m-cy (zakres 0-92,9 m-ca), zaś u 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ wynosiła 6,2 m-ca (zakres 0-93,2 m-ca). U 188 badanych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,3 m-ca (zakres 0-99,6 m-ca). W podgrupie 130 leczonych dazatynibem dzieci i młodzieży w fazie przewlekłej CML mediana czasu trwania leczenia wyniosła 42,3 m-ca (zakres 0,1-99,6 m-ca). U większości pacjentów otrzymujących dazatynib występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. Z łącznej populacji 2712 dorosłych pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) osób wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną produktu leczniczego. Wyjątek stanowi wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc lub nadciśnienie płucne, których nie odnotowano u dzieci i młodzieży. Spośród 130 leczonych dazatynibem pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z CML CP, u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone); (często) zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zakażenie/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenie herpeswirusem (w tym cytomegalowirusem, CMV), zapalenie jelit, posocznica (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem); (nieznana) reaktywacja zapalenia wątroby typu B. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość); (często) gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) limfadenopatia, limfopenia; (rzadko) wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty); (rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy; (rzadko) nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zaburzenia apetytu - w tym zmniejszenie apetytu, wczesne odczucie sytości, zwiększenie apetytu, hiperurykemia; (niezbyt często) zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia; (rzadko) cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność; (niezbyt często) niepokój, stan splatania, chwiejność emocjonalna, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zaburzenia smaku, senność; (niezbyt często) krwawienie w obrębie OUN - w tym krwotok w obrębie OUN, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar naczyniowy, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy, omdlenie, drżenie, niepamięć, zaburzenia równowagi; (rzadko) udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny, drgawki, zapalenie nerwu ocznego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia wzroku (w tym zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie i zmniejszona ostrość wzroku), suchość oka; (niezbyt często) osłabienie wzroku, zapalenie spojówek, światłowstręt, zwiększone łzawienie. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) utrata słuchu, zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca - w tym zwiększenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewokomorowa, niewydolność prawokomorowa, zmniejszona ruchliwość komór, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca; (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem), wydłużenie odstępu QT w EKG, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym częstoskurcz komorowy), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowy załamek T w EKG, zwiększone stężenie troponiny; (rzadko) serce płucne, zapalenie mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie akcji serca, wydłużenie odstępu PR w EKG, choroba niedokrwienna serca, zapalenie opłucnej i osierdzia; (nieznana) migotanie/trzepotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok - z wyłączeniem krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia w obrębie OUN; (często) nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica; (rzadko) zakrzepica żył głębokich, zatorowość, siność siatkowata; (nieznana) mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) wysięk opłucnowy, duszność; (często) obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel; (niezbyt często) nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok; (rzadko) zator tętnicy płucnej, zespół niewydolności oddechowej; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym neutropeniczne zapalenie jelit), zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie błon śluzowych/zapalenie błony śluzowej jamy ustnej), niestrawność, rozdęcie brzucha, zaparcie, zaburzenia tkanki miękkiej jamy ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki (również ostre), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, zaburzenia połykania, choroba refluksowa przełyku; (rzadko) gastroenteropatia z utratą białka, ileus, przetoka odbytu; (nieznana) krwotok z przewodu pokarmowego zakończony zgonem. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zastój żółci. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka skórna - w tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego; (często) łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się; (niezbyt często) dermatoza neutrofilowa, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki tłuszczowej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów; (rzadko) leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry; (nieznana) zespół Stevens-Johnsona - po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu Stevens-Johnsona - nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane ze stosowaniem dazatynibu, czy z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-kostne - ból mięśniowo-szkieletowy zgłaszany w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu; (często) ból stawów, ból mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze mięśni; (niezbyt często) rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgna, zapalenie stawów; (rzadko) opóźnienie zrastania się nasad kości - w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży zgłaszane jako częste, opóźnienie wzrastania. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz; (nieznana) zespół nerczycowy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (rzadko) poronienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęki obwodowe - obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy - obrzęk spojówek, obrzęk oka, opuchnięcie oka, obrzęk powieki, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk jamy ustnej, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy; (często) osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony - przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny, dreszcze; (niezbyt często) złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowe - opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy; (rzadko) zaburzenia chodu. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie lub zwiększenie mc.; (niezbyt często) zwiększenie aktywności kinazy fosforanowej, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia. Leczenie dazatynibem wiąże się z rozwojem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U pacjentów otrzymujących dazatynib odnotowano działania niepożądane w postaci krwawienia, od wybroczyn i krwawienia z nosa do krwotoku z przewodu pokarmowego 3. lub 4.stopnia i krwawienia w obrębie OUN. Terminem „zatrzymanie płynów” można określić łącznie różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, obserwowane po ł60 m-cach obserwacji działania niepożądane dazatynibu w postaci zatrzymania płynów obejmowały: wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca i/lub zaburzenia czynności serca oraz obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) związanego z leczeniem dazatynibem wynosiła 10% po 12 m-cach, 14% po 24 m-cach, 19% po 36 m-cach, 24% po 48 m-cach i 28% po 60 m-cach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U 17 pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 ponad 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia 1. związanego z leczeniem dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tyg. (zakres 4-299 tyg.). U mniej niż 10% pacjentów wysięk opłucnowy spowodowany przez dazatynib był ciężki (stopnia 3. lub 4.). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego ze stosowaniem dazatynibu wysięku opłucnowego stopnia ł3. wynosiła 175 tyg. (zakres 114-274 tyg.). Mediana czasu trwania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wywołanego przez dazatynib wynosiła 283 dni (ok. 40 tyg.). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiedniego leczenia wspomagającego. Spośród leczonych dazatynibem pacjentów ze związanym z lekiem wysiękiem opłucnowym (n=73), u 45 (62%) odstawiono dazatynib, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało leki moczopędne, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) podawano kortykosteroidy i leki moczopędne. U 9 (12%) pacjentów zastosowano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Wysięk opłucnowy spowodował przerwanie leczenia u 6% pacjentów leczonych dazatynibem. Wysięk opłucnowy nie wpływał niekorzystnie na możliwość uzyskania odpowiedzi na leczenie. Spośród leczonych dazatynibem pacjentów z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% MMR, a u 50% osiągnięto MR4.5 mimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). Zgłoszenia pochodziły z okresu po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Pacjenci, u których zgłaszano wystąpienie TNP podczas leczenia dazatynibem, przyjmowali zwykle inne produkty lecznicze lub mieli choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po przerwaniu stosowania dazatynibu. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej u 1 pacjenta (<1%) leczonego dazatynibem stwierdzono QTcF >500 msec po co najmniej 12 m-cach obserwacji. Po co najmniej 60-m-cznej obserwacji nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z QTcF >500 msec. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem badania EKG (przed rozpoczęciem leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych) wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg 2x/dobę, a uzyskane wyniki odczytywano centralnie. Odstęp QT korygowano o częstość rytmu serca, stosując wzór Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 msec (górna granica 95% przedziału ufności <7 msec). Spośród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, u 15 (1%) pacjentów otrzymujących dazatynib w ramach badań klinicznych zgłoszono działanie niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QTc. U 21 pacjentów (1%) odnotowano wydłużenie QTcF >500 msec. U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie kontrolować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności serca; należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć. W związku ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem (mediana czasu leczenia 30 m-cy) wysięk w jamie opłucnej i zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca występowały rzadziej u pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz/dobę niż w dawce 70 mg 2x/dobę. Mielosupresję zgłaszano również rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz/dobę. Mediana czasu leczenia z zastosowaniem dawki 100 mg raz/dobę wynosiła 37 m-cy (zakres 1-91 m-cy). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i ALL Ph+ mediana czasu trwania leczenia wynosiła 14 m-cy dla fazy akceleracji w CML, 3 m-ce dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 m-ce dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 m-ce dla ALL Ph+. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg 2x/dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz/dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg 2x/dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (2 tyg. leczenia, a następnie 1-2 tyg. bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 m-ca (zakres 1,4-33 m-cy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia; szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W badaniu III fazy dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. w wynikach badań laboratoryjnych po co najmniej 12 m-cach obserwacji: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 m-cach obserwacji łączny odsetek pacjentów z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością wyniósł, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U leczonych dazatynibem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, u których wystąpiła mielosupresja stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkotrwałym przerwaniu leczenia i/lub zmniejszeniu dawki; u 1,6% pacjentów po co najmniej 12 m-cach obserwacji zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 m-cach obserwacji łączny odsetek przypadków trwałego przerwania leczenia z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wyniósł 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). Jednak wystąpienie cytopenii było oczywiście zależne od stadium choroby. Łączny odsetek cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz/dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót do wartości prawidłowych następował na ogół po krótkotrwałym odstawieniu dazatynibu i/lub zmniejszeniu jego dawki, zaś u 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie leczenia. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów mielosupresji. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 m-cach obserwacji zgłaszano hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. u 4% pacjentów leczonych dazatynibem, a zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. u Ł1% pacjentów. Po co najmniej 60 m-cach obserwacji łączny odsetek przypadków hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. 1%, a zwiększenia aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie <1%. Nie odnotowano przypadków odstawienia dazatynibu z powodu zmian tych wskaźników biochemicznych. Zwiększoną aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (z opornością lub nietolerancją imatynibu) w fazie przewlekłej i u 1-7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z ALL Ph+. Poziomy te wyrównywały się zwykle po zmniejszeniu dawki dazatynibu lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML zwiększona aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. występowało u Ł1% pacjentów z podobnie małą częstością w 4 leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i ALL Ph+ zwiększoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1-5% pacjentów w grupach badanych. U ok. 5% leczonych dazatynibem pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem wapnia w surowicy, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. Na ogół nie obserwowano związku między zmniejszeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpiła hipokalcemia stopnia 3. lub 4., stężenie wapnia normalizowało się po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale ze zwiększoną częstością u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z ALL Ph+. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. notowano u <1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością 1-4%. Profil bezpieczeństwa dazatynibu w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem mniejszego w porównaniu z dorosłymi odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką otrzymujących chemioterapię zasadniczą. Wprawdzie profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych był podobny, ale u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu oraz rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała. Stan tych pacjentów należy uważnie kontrolować.PrzedawkowanieDoświadczenie dotyczące przedawkowania dazatynibu w trakcie badań klinicznych ogranicza się do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie (280 mg/dobę przez 1 tydz.) zgłoszono u 2 pacjentów; u obu wystąpiło znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu wiązało się z mielosupresją stopnia 3. lub 4. u pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana, należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zahamowania czynności szpiku i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.DziałanieDazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL i rodziny kinaz SRC, a także szeregu innych, wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) i receptora PDGFb. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym przy stężeniu 0,6-0,8 nM. Wiąże się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.Skład1 tabl. powl. zawiera 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg lub 140 mg dazatynibu.
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
D
Komentarze
[ z 0]