WskazaniaLeczenie uzupełniające po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa). Leczenie chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Leczenie pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny. Produkt leczniczy w skojarzeniu z docetakselem wskazany jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. Produkt leczniczy jest również wskazany w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.DawkowanieProdukt powinien być przepisywany wyłącznie przez odpowiednio wykwalifikowanych lekarzy, doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów toksyczności, nie tolerowanych przez pacjenta. Standardowe i zmniejszone dawki produktu leczniczego wyliczone na podstawie pc. dla dawki początkowej 1250 mg/m2 i dla dawki 1000 mg/m2 i zalecane dawkowanie patrz ChPL. Monoterapia. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi. W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2 pc. 2x/dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m2 pc.) przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w III stopniu zaawansowania klinicznego powinno być prowadzone przez okres 6 m-cy. Leczenie skojarzone. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak żołądka. W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800-1000 mg/m2 pc., przy podawaniu 2x/dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m2 pc. 2x/dobę przy podawaniu bez przerwy. Włączenie do schematu leczenia skojarzonego biologicznych produktów leczniczych nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w III stopniu zaawansowania klinicznego powinien wynosić 6 m-cy. Rak piersi. W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu raka piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2 pc. 2x/dobę przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, powtarzanym co 3 tyg. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki kapecytabiny. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od pc. dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m2 pc. - szczegóły patrz ChPL. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m2 pc. - szczegóły patrz ChPL. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia: zalecenia ogólne: działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i/lub dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawki raz zmniejszonej nie należy zwiększać w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku objawów toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się ciężkimi lub zagrażającymi życiu, np. łysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane w tej samej dawce bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie wystąpienia objawów toksyczności o umiarkowanym lub dużym stopniu nasilenia. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniżej przedstawiono zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności. Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tyg. lub terapii ciągłej) - szczegóły patrz ChPL. Hematologia: pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 109/l i/lub liczbą trombocytów <100 x 109/l nie należy leczyć kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 109/l leczenie kapecytabiną należy przerwać. Zmiany dawkowania z powodu objawów toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tyg. w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi: zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tyg. w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi powyżej dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego rozpoczęcia ich podawania. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np. neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w skojarzeniu powinna zostać zmieniona zgodnie treścią druków informacyjnych tego produktu. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(y) leczniczy(e) stosowany(-e) w skojarzeniu, kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi: zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy dokonywać zgodnie ze wskazówkami zawartymi powyżej dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki stosowanego(-ych) w skojarzeniu produktu(ów) leczniczego(ych). Zaburzenia czynności wątroby: brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawkowania. Brak również informacji na temat stosowania produktu leczniczego w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek: kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z ogólną populacją. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest zmniejszenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m2. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby zmniejszania dawki produktu leczniczego dla dawki początkowej 1000 mg/m2. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (ClCr 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki produktu leczniczego zgodnie z przedstawionym powyżej schematem zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tyg.lub terapii ciągłej). Jeśli obliczony ClCr zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w podeszłym wieku” poniżej). Pacjenci w podeszłym wieku: w przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ł60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina była stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ł60 lat. W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia. W przypadku pacjentów w wieku 60 lat i starszych zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m2 pc. 2x/dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku 60 lat i starszych po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2 pc. 2x/dobę. Dzieci i młodzież: nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka i rak piersi.UwagiTabl. należy połknąć w całości, popijając wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabl. nie należy rozkruszać ani przecinać.PrzeciwwskazaniaCiężkie i nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapecytabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub fluorouracyl. U pacjentów ze znanym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Okres ciąży i laktacji. U pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią i trombocytopenią. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min). Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną. Jeżeli występują przeciwwskazania do stosowania produktów stosowanych w skojarzeniu, wtedy takich produktów nie należy stosować.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDziałania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują: biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4-6 wypróżnień/dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień/dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia oznacza ł10 wypróżnień/dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki. Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia. Zespół ręka-stopa stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół ręka-stopa stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół ręka-stopa stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania wit. B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu ręka-stopa ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Wykazano, że u pacjentów stosujących kapecytabinę deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce zespołu ręka –noga. Leczenie fluoropirymidynami wiąże się z toksycznym wpływem na serce i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano zaburzenia rytmu serca(w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową. Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną, należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami OUN, np.: w przypadku występowania przerzutów do OUN lub neuropatii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 x GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych wyniesie więcej niż 2,5 x GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się Ł3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się Ł2,5 x GGN. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej. Rzadko, niespodziewane objawy ciężkiej toksyczności (np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, zapalenie błon śluzowych, neutropenia i neurotoksyczność) po zastosowaniu 5-fluorouracylu były związane z niedoborem aktywności dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Chorzy z niską aktywnością lub brakiem aktywności dehydrogenazy pirymidynowej (DPD), enzymu biorącego udział w degradacji fluorouracylu, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich,zagrażających życiu lub śmiertelnych działań niepożądanych spowodowanych przez fluorouracyl. Pomimo, że niedobór DPD nie może być dokładnie określony, wiadomo, że pacjenci z pewnymi homozygotycznymi lub pewnymi złożonymi heterozygotycznymi mutacjami w obrębie genu DPYD, które mogą powodować całkowity lub prawie całkowity brak aktywności DPD (jak wynika z badań laboratoryjnych), mają największe ryzyko zagrożenia życia lub śmiertelnego zatrucia i nie powinni być leczeni produktem. Nie ustalono bezpiecznej dawki dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD. U chorych z częściowym niedoborem DPD (takich jak pacjenci z heterozygotycznymi mutacjami w obrębie genu DPYD), dla których korzyści wynikające z leczenia produktem przeważają nad ryzykiem (biorąc pod uwagę przydatność alternatywnego schematu nieopartego na fluoropirymidynie), należy zachować najwyższą ostrożność oraz częste monitorowanie i dostosowanie dawkowania ze względu na toksyczność. Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecenie konkretnej dawki leku u pacjentów z częściową aktywnością DPD mierzoną określonym testem. U pacjentów leczonych kapecytabiną, u których brak aktywności dehydrogenazy pirymidynowej nie był wcześniej rozpoznany, mogą występować zagrażające życiu toksyczne objawy ostrego przedawkowania leku. W razie wystąpienia objawów 2-4. stopnia toksyczności leczenie musi być niezwłocznie przerwane. Decyzję o odstawieniu produktu leczniczego na stałe należy podjąć na podstawie oceny klinicznej czasu pojawienia się, czasu trwania i stopnia ciężkości obserwowanych objawów toksyczności. Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy wdrożyć leczenie okulistyczne. Lek może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie produktem należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Jako, że produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Kapecytabina ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.InterakcjeOprócz badań z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu 2C9 (np. fenytoiną). Opisano zaburzenia krzepnięcia i/lub krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie przyjmujących leki i przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku m-cy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie 1-go m-ca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu foliowego wykazały, że kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas foliowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maks. dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m2 pc./dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m2 pc./dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie 2x/dobę). Opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też kapecytabiny nie wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tyg. pomiędzy zakończeniem leczenia sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną. Maks. tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem a-2a (3 mln. j.m./m2 pc./dobę) wynosiła 2000 mg/m2 pc./dobę, w porównaniu do 3000 mg/m2 pc./dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Maks. tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawana z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m2 pc./dobę, natomiast stosowana podczas radioterapii raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m2 pc./dobę, gdy kapecytabinę stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie 6 tyg. cyklu radioterapii. Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 min. po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny.Ciąża i laktacjaKobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia kapecytabiną, to musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; nie mniej jednak należy przyjąć, że kapectytabina podawana pacjentkom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach, podawanie kapecytabiny powodowało prowadzące do zgonu uszkodzenia i wady zarodka. Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabina jest przeciwwskazana podczas ciąży. Nie wiadomo, czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Zaleca się przerwanie karmienia podczas leczenia kapecytabiną. Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Kluczowe badania kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność.Działania niepożądaneDo najczęściej zgłaszanych i/lub istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem były: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość. Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia noso-gardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych; (niezbyt często) posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: (niezbyt często) tłuszczak. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, niedokrwistość; (niezbyt często) gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR/zwiększony czas protrąbinowy. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (często) odwodnienie, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała; (niezbyt często) cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, depresja; (niezbyt często) stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; (niezbyt często) afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) leukoencefalopatia toksyczna. Zaburzenia oka: (często) zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka; (niezbyt często) zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie; (rzadko) zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, punktowe zapalenie rogówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, bóle uszu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; (rzadko) migotanie komór, wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes, bradykardia, skurcz naczyń. Zaburzenia naczyniowe: (często) zakrzepowe zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa; (niezbyt często) zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce; (niezbyt często) niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych; (niezbyt często) żółtaczka; (rzadko) niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej (opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestazji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych - odcisków palców); (często) wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci; (niezbyt często) owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku; (rzadko) toczeń rumieniowaty skórny; (bardzo rzadko) ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów; (niezbyt często) obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwawienia z narządów rodnych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie astenia; (często) gorączka, letarg, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenie temperatury ciała. Zestawienie działań niepożądanych, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną, które występowały dodatkowo do działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub, gdy występowały częściej niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii, szczegóły patrz ChPL. W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m2 2x/dobę w dniach 1-14 co 3 tyg., w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła 53-60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/docetakselu częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m2 podawanej 2x/dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tyg. w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła 22-30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i/lub odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że zespół dłoniowo-podeszwowy (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w 1-szych 6 tyg., zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tyg.), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG. Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tyg.), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w 1-szych 6 tyg. Połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe. Połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością <0,1%. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ł60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ł60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)]. Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie 1-szych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez zaburzenia czynności nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.PrzedawkowanieObjawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.DziałanieKapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-FU. Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych. Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa, obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.Skład1 tabl. powl. zawiera 150 mg lub 500 mg kapecytabiny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Upośledza !
B
Komentarze
[ z 0]