WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. oHCM) u dorosłych pacjentów.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. LVEF) pacjenta metodą echokardiografii. Jeśli LVEF wynosi <55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego. Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. PM) może wystąpić (maks. 3-krotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu. W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem. Zakres dawek wynosi 2,5-15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kaps. w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kaps. o właściwej dawce. Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19. Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz/dobę. Dawka maks. to 5 mg raz/dobę. Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang. LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna. Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz/dobę. Dawka maks. to 15 mg raz/dobę. Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna. Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów należy poddawać ocenie co 12 tyg. Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie <50%, leczenie należy przerwać na 4 tyg. oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ł50%. U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4-6 m-cach przyjmowania maks. tolerowanej dawki. Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19. Szczegóły patrz ChPL. Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Szczegóły patrz ChPL. Faza leczenia podtrzymującego. Szczegóły patrz ChPL. Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie <50%. Szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych. Szczegóły patrz ChPL. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania.UwagiLek należy przyjmować raz/dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy stosować 1 kaps. w przepisanej dawce. Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19. Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościMawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF <50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca. Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować. Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF. Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji: rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem. Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem. Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol). Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19. Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4. Dostosowanie dawki mawakamtenu i/lub ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4. Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych. Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących b-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować. Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu. Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kaps., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.InterakcjeW przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej. U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4. Inhibitory/induktory CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Zalecenia dotyczące zmiany dawki i/lub dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4. Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUCinf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość Cmax u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC0-24 i Cmax mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUCinf i Cmax mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np. ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu. Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych. Szczegóły patrz ChPL. Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję substratów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu - w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu - w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.Ciąża i laktacjaProdukt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 m-cy po zakończeniu podawania produktu leczniczego, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 T0,5 (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19). W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów. Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży . Leczenie produktem leczniczym należy zakończyć 6 m-cy przed planowanym zajściem w ciążę. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne. Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt. Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu mawakamtenu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące płodności samców lub samic są niewystarczające.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mawakamtenu są zawroty głowy (17%), duszność (12%), dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%). Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych mawakamtenem w dwóch badaniach fazy 3. przedstawiono w tabeli poniżej. Łącznie 179 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu. Mediana okresu leczenia u pacjentów otrzymujących mawakamten wynosiła 30,1 tygodnia (zakres: 1,6-40,3 tyg.). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) omdlenie. Zaburzenia serca: (często) dysfunkcja skurczowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność. W badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF <50% (mediana 45%; zakres: 35-49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) spośród pacjentów zmniejszenia te zaobserwowano bez innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem LVEF powróciła do normy po przerwaniu leczenia mawakamtenem i ukończyli oni badanie podczas leczenia. W badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tyg. (zakres: 0,1-4,9).PrzedawkowanieDane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maks. 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta. W przypadku przedawkowania mawakamtenu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. Zalecenie to opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania produktów leczniczych, ponieważ nie badano szczegółowo stosowania węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania mawakamtenu.DziałanieMawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego. U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca.Skład1 kaps. twarda zawiera 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]