WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.DawkowanieZalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych mniej więcej co 12 h. Młodzież i dzieci o mc. 50 kg lub większej oraz dorośli: zalecana dawka początkowa: 50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę); zalecana dawka podtrzymująca: 100 mg/dobę; zakres dawki terapeutycznej: 50-200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o mc. od 20 kg do poniżej 50 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę (maks. 2 mg/kg mc./dobę); zalecana dawka podtrzymująca: 2 mg/kg mc./dobę; zakres dawki terapeutycznej: 1-4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o mc. od 10 kg do poniżej 20 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę (maks. 2,5 mg/kg mc./dobę); zalecana dawka podtrzymująca: 2,5 mg/kg mc./dobę; zakres dawki terapeutycznej: 1-5 mg/kg mc./dobę. Szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL. Dorośli: zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów, z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych 50-200 mg/dobę. Dzieci i młodzież. Młodzież i dzieci o mc. 50 kg lub większej: zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych 50-200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o mc. 20 kg do poniżej 50 kg: zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maks. 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych 1-4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o mc. 10 kg do poniżej 20 kg: zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maks. 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych 1-5 mg/kg mc./dobę. Pominięcie dawki. W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydz. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maks. połowę co tydz., aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których mc. wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których mc. wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tyg. terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ł65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 h. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby. Młodzież i dzieci o mc. 50 kg lub większej oraz dorośli: zalecana dawka początkowa: 50 mg/dobę; zalecana maks. dawka dobowa: 150 mg/dobę. Młodzież i dzieci o mc. od 20 kg do poniżej 50 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę; zalecana maks. dawka dobowa: 3 mg/kg mc./dobę. Dzieci o mc. od 10 kg do poniżej 20 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę; zalecana maks. dawka dobowa: 4 mg/kg mc./dobę. Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat. Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane patrz ChPL, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiTabl. powl. zawierające brywaracetam należy przyjmować doust. i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabl. w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabl., należy stosować produkt leczniczy w postaci roztw. doust. 10 mg/ml.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze wspóistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki. Brywaracetam, tabl. powlekane zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony OUN. Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.InterakcjeFormalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia. W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około 2-krotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć. Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. 2-gi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19. Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki. Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca (Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca. Brywaracetam w dawkach 50-150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz, midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu). Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż Cmax w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50-200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat). Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono (zwiększenie oznaczono symbolem "" , a zmniejszenie symbolem "Ż", stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem "AUC", a maks. obserwowane stężenie symbolem "Cmax"). Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi- szczegóły patrzy ChPL. Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W badaniach kontrolowanych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji. W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (2-krotność zalecanej maks. dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych - estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym: należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (ok. 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i/lub choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu. Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny. Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Nie wiadomo, czy brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Badania na szczurach wykazały wydzielanie brywaracetamu do mleka samic. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki. Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczających danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów.Działania niepożądaneW kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach dotyczących pacjentów z padaczką, 2388 chorych otrzymywało brywaracetam, przy czym 1740 z nich leczono przez ł6 m-cy, 1363 przez ł12 m-cy, 923 przez ł24 m-cy i 569 przez ł60 m-cy (5 lat). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie (8,2%) zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. W ciągu pierwszych 7 dni leczenia zgłaszano podobne działania niepożądane jak w całym okresie leczenia. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie pełnej analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa brywaracetamu w badaniach klinicznych, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) grypa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, lęk, bezsenność, drażliwość; (niezbyt często) myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność; (często) drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, zaparcia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach z kontrolą placebo. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 m-c do <16 lat. Brywaracetam podawano łącznie 152 dzieciom i młodzieży (w wieku od 1 m-ca do <16 lat) w badaniu dotyczącym farmakokinetyki i powiązanym badaniu obserwacyjnym. Jak wynika z ograniczonych danych, działania niepożądane, jakie najczęściej występowały w trakcie leczenia i były uznane przez badaczy za związane z działaniem leku to: senność (10%), zmniejszone łaknienie (8%), zmęczenie (5%) i zmniejszenie mc. (5%). Profil bezpieczeństwa wydaje się zgodny z obserwowanym u dorosłych. Brak danych dotyczących wpływu leku na rozwój układu nerwowego. Obecnie nie są dostępne dane kliniczne dotyczące noworodków. Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65-74 lata, a 30 w wieku 75-84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych.PrzedawkowanieDoświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu.DziałanieBrywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm przeciwdrgawkowego działania brywaracetamu.Skład1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 25 mg lub 50 mg brywaracetamu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]