WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dorośli. U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze). U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od mc.: dzieci i młodzież o mc. >40 kg: 14 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież o mc. Ł40 kg: 7 mg raz/dobę. U dzieci i młodzieży o mc. Ł40 kg tabl. powl. produktu leczniczego z linią podziału można podzielić na 2 równe dawki, aby uzyskać dokładną dawkę 7 mg lub ułatwić podanie. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną mc. powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz/dobę. Tabl.i powl. można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłku. Osoby w podeszłym wieku. W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci (w wieku poniżej 10 lat). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne.UwagiTabl. należy połykać popijając wodą. W razie potrzeby tabl. powl. z linią podziału można podzielić na 2 równe dawki, aby zapewnić dokładną dawkę lub ułatwić podanie.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/L. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety karmiące piersią. Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia. Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT); pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi. Sprawdzać okresowo: aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT). Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co 4 tyg. w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia, a następnie regularnie. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy teriflunomid jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tyg. przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza 2-3 razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydz.: pełną morfologię krwi, w tym rozmaz, powinny być przeprowadzone na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. infekcji) występujących w trakcie leczenia. Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 m-cy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu. U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6. m-cy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. DILI), czasami zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tyg. lub kilku m-cach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i/lub spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz. Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu, przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć przerwanie leczenia, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym T0,5 można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15 % w stosunku do liczby wyjściowej. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i/lub małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevens-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (ang. TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub błon śluzowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevens-Johnsona, toksyczna martwica naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu. W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Wśród pacjentów otrzymujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. W 2 badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim T0,5 natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2-3 m-cy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu. W związku z T0,5 fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tyg. przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu 1-2 m-cy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana T0,5 w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia teriflunomidem podczas przerwy wynoszącej 5 T0,5 (około 3,5 m-cy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku m-cy do 3 lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Produkt leczniczy zawiera laktozę i sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Teriflunomid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeInterakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz/dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40 % zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maks. stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 h (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18 % i 55 %, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maks. wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR) o 25 %, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50 %. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.Ciąża i laktacjaRyzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej. Dziewczynki i/lub rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teriflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie teriflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 m-cy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. Procedura przyspieszonej eliminacji. Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3x/dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g 3x/dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g 3x/dobę; alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 h przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego w proszku. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność. Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8 %, 15,7 %) , biegunka (13,1 %, 13,6 %), zwiększenie aktywności AlAT (13 %, 15 %), nudności (8 %, 10,7 %) i łysienie (9,8 %, 13,5 %). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z MS. Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (w tym: 1155 teriflunomid w dawce 7 mg i 1112 teriflunomid w dawce 14 mg) raz/dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang. RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp; (niezbyt często) ciężkie zakażenia, w tym posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, niedokrwistość; (niezbyt często) łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/l). Zaburzenia układu immunologicznego: (często) łagodne reakcje alergiczne; (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) dyslipidemia. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka; (niezbyt często) przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) śródmiąższowa choroba płuc; (nieznana) nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) zapalenie trzustki, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba; (niezbyt często) zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT); (często) zwiększenie aktywności gamma-glutamylotrans-ferazy (GGT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; (rzadko) ostre zapalenie wątroby; (nieznana) polekowe uszkdzenie wątroby (DILI). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) wysypka, trądzik; (niezbyt często) zmiany w obrębie paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa), ciężkie reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) częstomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) obfite miesiączkowanie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból, astenia. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc., zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) ból pourazowy, szczegóły patrz ChPL. Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9 % pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1 % pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1 %) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3 % pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1 % pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano: zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego - bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo - szczegóły patrz ChPL. Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających 3-krotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat. Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje: skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5 % pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0 % pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7 %), w porównaniu z placebo (2,2 %). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2 % w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu. W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15 % w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tyg., a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15 % w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2 %) i płytki krwi (<10 %) był mniejszy. Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9 % (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4 % (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów. Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków). Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem. W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2 %, 1,6 % i 2,2 % w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3 %, 0,3 % i 0,4 % w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8 % (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych: łysienie zgłoszono u 22,0 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3 % u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia zgłoszono u 66,1 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6 % u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zgłoszono u 5,5 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. Parestezje zgłoszono u 11,0 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8 % u pacjentów otrzymujących placebo. Ból brzucha zgłoszono u 11,0 % pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.PrzedawkowanieNie ma danych odnośnie przedawkowania teriflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg/dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS. W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g 3x/dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g 3x/dobę przez 11 dni. Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g 2x/dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie.DziałanieTeriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów.Skład1 tabl. powl. zawiera 14 mg teriflunomidu.
Alkohol
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Komentarze
[ z 0]