WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem z komórek Merkla (ang. MCC). Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w monoterapii jako leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. UC), którzy są bez progresji po zastosowaniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy skojarzeniu z aksytynibem jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (ang. RCC).DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz doświadczony w leczeniu nowotworów. Zalecana dawka produktu leczniczego w monoterapii to 800 mg podawana dożylnie przez 60 minut co 2 tyg. Należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego według zalecanego schematu dawkowania do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecana dawka produktu leczniczego w skojarzeniu z aksytynibem to 800 mg podawana dożylnie przez 60 minut co 2 tyg. i 5 mg aksytynibu przyjmowane doust. 2x/dobę (w odstępie 12 h) z posiłkiem lub bez posiłku do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Informacje dotyczące dawkowania aksytynibu, patrz ChPL produktu zawierającego aksytynib. Premedykacja. Przed pierwszymi 4 infuzjami produktu leczniczego pacjenci powinni otrzymać premedykację lekiem antyhistaminowym i paracetamolem. Jeśli czwarta infuzja zakończy się bez wystąpienia reakcji związanych z infuzją, premedykację przed kolejnymi dawkami można stosować według uznania lekarza. Modyfikacje leczenia. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa stosowania konieczne może być odroczenie kolejnej dawki lub przerwanie leczenia. Szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, patrz ChPL. Wytyczne dotyczące wstrzymania lub przerwania stosowania produktu leczniczego. Reakcje związane z infuzją: reakcja związana z infuzją stopnia 1: zmniejszyć szybkość infuzji o 50%; reakcja związana z infuzją stopnia 2: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1.; ponownie rozpocząć infuzję z szybkością o 50% mniejszą; reakcja związana z infuzją stopnia 3. lub 4.: przerwać leczenie na stałe. Zapalenie płuc: zapalenie płuc stopnia 2.: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1.; zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. lub nawracające zapalenie płuc stopnia 2.: przerwać leczenie na stałe. Zapalenie wątroby: aktywność AspAT lub AlAT 3-5x większa niż górna granica normy lub stężenie bilirubiny całkowitej 1,5-3x większe niż górna granica normy (GGN): wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1; aktywność AspAT lub AlAT większa ponad 5x niż GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej większe ponad 3x niż GGN: przerwać leczenie na stałe. Zapalenie jelita grubego: zapalenie jelita grubego lub biegunka stopnia 2. lub 3.: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1.; zapalenie jelita grubego stopnia 4. lub biegunka, lub nawracające zapalenie jelita grubego stopnia 3.: przerwać leczenie na stałe. Zapalenie trzustki: podejrzenie zapalenia trzustki: wstrzymać leczenie; potwierdzone zapalenie trzustki: przerwać leczenie na stałe. Zapalenie mięśnia sercowego: podejrzenie zapalenia mięśnia sercowego: wstrzymać leczenie; potwierdzone zapalenie mięśnia sercowego: przerwać leczenie na stałe. Endokrynopatie (niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, hiperglikemia): endokrynopatie stopnia 3. lub 4.: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ponad 1,5-6x większe niż GGN: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1.; stężenie kreatyniny w surowicy ponad 6x większe niż górna granica normy: przerwać leczenie na stałe. Reakcje skórne: wysypka stopnia 3.: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1.; wysypka stopnia 4. lub nawracająca wysypka stopnia 3. lub potwierdzony zespół Stevens-Johnsona lub toksyczna rozpływna martwica naskórka: przerwać leczenie na stałe. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (w tym zapalenie mięśni, niedoczynność przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, miastenia, zespół miasteniczny, zespół Guillain-Barré): kliniczne objawy podmiotowe lub przedmiotowe stopnia 2. lub 3. nieopisanego powyżej działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1; zagrażające życiu działanie niepożądane stopnia 4. (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych z zastosowaniem hormonalnej terapii zastępczej): przerwać leczenie na stałe; nawracające działanie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3.: przerwać leczenie na stałe; wymóg stosowania 10 mg/dobę lub więcej prednizonu, lub jego odpowiednika przez ponad 12 tyg.: przerwać leczenie na stałe; uporczywe działanie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 2. lub 3. utrzymujące się przez 12 tyg. lub dłużej: przerwać leczenie na stałe. Modyfikacje leczenia w przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z aksytynibem. Jeśli aktywność AspAT lub AlAT jest ł3x niż GGN, ale <5x niż GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej jest ł1,5 raza niż GGN, ale <3x niż GGN, należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym i aksytynibem do czasu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Jeśli nasilenie działań niepożądanych się utrzymuje (dłużej niż 5 dni) należy rozważyć leczenie kortykosteroidami, prednizonem lub odpowiednikiem, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. Należy rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym lub aksytynibem lub sekwencyjne wznowienie leczenia produktem leczniczym i aksytynibem po powrocie do normy. W przypadku ponownego podawania aksytynibu należy rozważyć zmniejszenie dawki zgodnie z ChPL zwierającego aksytynib. Jeśli aktywność AspAT lub AlAT jest ł5 razy niż GGN lub >3x niż GGN przy jednoczesnym stężeniu bilirubiny całkowitej ł2x niż GGN lub jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest ł3x niż GGN należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym i aksytynibem i rozważyć leczenie kortykosteroidami. Informacje dotyczące modyfikacji dawki aksytynibu w trakcie stosowania z produktem leczniczym. W przypadku podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z aksytynibem należy zapoznać się z ChPL zawierającego aksytynib w celu uzyskania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki aksytynibu. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiProdukt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć w 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub w 4,5 mg/ml (0,45%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Produkt leczniczy jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 60 minut przez wbudowany lub podłączany jałowy, niepirogenny filtr o średnicy porów 0,2 mikrometra o niskim stopniu wiązania białka. Instrukcje dotyczące przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów otrzymujących awelumab zgłaszano występowanie reakcji związanych z infuzją, które mogą mieć ciężki przebieg. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji związanych z infuzją, w tym gorączki, dreszczy, uderzeń gorąca, niedociśnienia tętniczego, duszności, świszczącego oddechu, bólu pleców, bólu brzucha i pokrzywki. W przypadku wystąpienia reakcji stopnia 3. lub 4. związanych z infuzją należy zatrzymać infuzję i przerwać na stałe stosowanie awelumabu. W przypadku wystąpienia reakcji stopnia 1. związanych z infuzją należy zmniejszyć szybkość infuzji o 50%. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 2. związane z infuzją należy tymczasowo przerwać infuzję do czasu zmniejszenia ich nasilenia do stopnia 1. lub ustąpienia. Następnie można ponownie rozpocząć infuzję z szybkością o 50% mniejszą. W przypadku nawrotu reakcji stopnia 1. lub 2. związanej z infuzją pacjent może kontynuować leczenie awelumabem, ale pod bardzo dokładną kontrolą, po odpowiedniej zmianie szybkości infuzji oraz premedykacji paracetamolem i lekiem antyhistaminowym. W badaniach klinicznych wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, u 98,6% (433/439) reakcje wystąpiły w trakcie pierwszych 4 infuzji, a 2,7% (12/439) z nich miało nasilenie stopnia ł3. U pozostałych 1,4% (6/439) pacjentów, reakcje związane z infuzją wystąpiły po pierwszych 4 infuzjach i wszystkie miały nasilenie stopnia 1. lub 2. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występujące po zastosowaniu awelumabu były w większości odwracalne i ustępowały po tymczasowym lub stałym przerwaniu podawania awelumabu, podaniu kortykosteroidów i/lub zastosowaniu leczenia wspomagającego. W przypadku podejrzenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić odpowiednią ocenę, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć inne przyczyny. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać stosowanie awelumabu i podać kortykosteroidy. Jeśli w leczeniu działania niepożądanego zastosowano kortykosteroidy, po uzyskaniu poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać przez co najmniej 1 m-c. U pacjentów, u których kontrolowanie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego z zastosowaniem kortykosteroidów zakończyło się niepowodzeniem, można rozważyć podanie innych ogólnoustrojowych immunosupresyjnych produktów leczniczych. U pacjentów leczonych awelumabem odnotowano przypadki zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów otrzymujących awelumab odnotowano jeden przypadek zakończony zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego i należy wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Podejrzenie zapalenia płuc należy potwierdzić badaniem rentgenowskim. W przypadku działań stopnia ł2. należy podać kortykosteroidy (dawkę początkową 1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę lub jego odpowiednika, stopniowo zmniejszając dawkę kortykosteroidu). Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego stopnia 2. do czasu jego ustąpienia oraz przerwać na stałe w przypadku zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub 4. lub nawracającego zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego stopnia 2. U pacjentów leczonych awelumabem odnotowano przypadki zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów otrzymujących awelumab odnotowano dwa przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia zmian w czynności wątroby i objawów zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego i należy wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. W przypadku działań stopnia ł2. należy podać kortykosteroidy (dawkę początkową 1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę lub jego odpowiednika, stopniowo zmniejszając dawkę kortykosteroidu). Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego stopnia 2. do czasu jego ustąpienia oraz przerwać na stałe w przypadku zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub 4. U pacjentów leczonych awelumabem odnotowano przypadki zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego i należy wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. W przypadku działań stopnia ł2. należy podać kortykosteroidy (dawkę początkową 1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę lub jego odpowiednika, stopniowo zmniejszając dawkę kortykosteroidu). Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego stopnia 2. lub 3. do czasu jego ustąpienia oraz przerwać na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. lub nawracającego zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego stopnia 3. U pacjentów leczonych awelumabem odnotowano przypadki zapalenia trzustki pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów otrzymujących awelumab w skojarzeniu z aksytynibem odnotowano 2 przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia trzustki pochodzenia immunologicznego. U pacjentów z objawami należy skonsultować się z gastroenterologiem i przeprowadzić badania laboratoryjne (w tym obrazowe) aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na jak najwcześniejszym etapie. W przypadku zapalenia trzustki pochodzenia immunologicznego należy podać kortykosteroidy (dawkę początkową 1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę lub jego odpowiednika, stopniowo zmniejszając dawkę kortykosteroidu). Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki pochodzenia immunologicznego. Należy zaprzestać stosowania awelumabu w przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki pochodzenia immunologicznego. U pacjentów leczonych awelumabem odnotowano przypadki zapalenia mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów otrzymujących awelumab w skojarzeniu z aksytynibem odnotowano 2 przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. U pacjentów z objawami należy skonsultować się z kardiologiem i przeprowadzić badania laboratoryjne aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na jak najwcześniejszym etapie. W przypadku zapalenia mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego należy podać kortykosteroidy (dawkę początkową 1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę lub jego odpowiednika, stopniowo zmniejszając dawkę kortykosteroidu). Jeśli w ciągu 24 h podawania kortykosteroidów nie nastąpi poprawa należy rozważyć dodatkową immunosupresję (np. mykofenolan, infliksymab, globulina antytymocytarna). Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Należy zaprzestać stosowania awelumabu w przypadku potwierdzenia zapalenia mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. U pacjentów otrzymujących awelumab odnotowano przypadki zaburzeń czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego, niedoczynności kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego i cukrzycy typu 1. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych endokrynopatii. Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku endokrynopatii pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub 4. do czasu ich ustąpienia. Zaburzenia czynności tarczycy mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia zmian w czynności tarczycy (na początku leczenia, regularnie w trakcie leczenia i w oparciu o wskazania wynikające z oceny klinicznej) oraz pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. W razie konieczności niedoczynność tarczycy należy leczyć terapią zastępczą, natomiast nadczynność tarczycy z zastosowaniem przeciwtarczycowego produktu leczniczego. Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku zaburzeń czynności tarczycy stopnia 3. lub 4. W trakcie leczenia i po jego zakończeniu pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych niedoczynności kory nadnerczy. W przypadku niedoczynności kory nadnerczy stopnia ł3. należy podać kortykosteroidy (1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę dożylnie lub doustnego odpowiednika) stopniowo zmniejszając dawkę do osiągnięcia poziomu Ł10 mg/dobę. Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku objawowej niedoczynności kory nadnerczy stopnia 3. lub 4. Awelumab może powodować cukrzycę typu 1, w tym cukrzycową kwasicę ketonową. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia hiperglikemii lub innych objawów przedmiotowych i podmiotowych cukrzycy. Rozpocząć leczenie insuliną stosowaną w terapii cukrzycy typu 1. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ł3. należy wstrzymać stosowanie awelumabu i podać przeciwcukrzycowe produkty lecznicze. Leczenie awelumabem należy wznowić po osiągnięciu kontroli metabolicznej z zastosowaniem terapii zastępczej insuliną. Awelumab może powodować zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia zwiększonego stężenia kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w trakcie leczenia. W przypadku zapalenia nerek stopnia ł2. należy podać kortykosteroidy (dawkę początkową 1-2 mg prednizonu/kg mc./dobę lub jego odpowiednika, stopniowo zmniejszając dawkę kortykosteroidu). Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku zapalenia nerek stopnia 2. lub 3. do czasu zmniejszenia jego nasilenia do stopnia Ł1. oraz przerwać na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 4. Inne, istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego odnotowano u mniej niż 1% pacjentów: zapalenie mięśni, niedoczynność przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, miastenia, zespół miasteniczny i zespół Guillain-Barré. W przypadku podejrzenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić odpowiednią ocenę, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć inne przyczyny. W zależności od nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać stosowanie awelumabu i podać kortykosteroidy. Stosowanie awelumabu można ponownie rozpocząć, jeśli po stopniowym zmniejszaniu dawki kortykosteroidu nasilenie działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego zmniejszy się do stopnia 1. lub poniżej. Stosowanie awelumabu należy przerwać na stałe w przypadku ponownego wystąpienia dowolnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3. i w przypadku działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. Hepatotoksyczność występowała u pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem z wyższą od oczekiwanej częstością podwyższonej aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. w porównaniu z samym awelumabem. Pacjentów należy częściej monitorować pod kątem zmian czynności wątroby i objawów w porównaniu do stosowania awelumabu w monoterapii. Stosowanie awelumabu należy wstrzymać w przypadku hepatotoksyczności stopnia 2. do czasu jego ustąpienia oraz zaprzestać stosowania w przypadku hepatotoksyczności stopnia 3. lub 4. W przypadku działań niepożądanych stopnia ł2. należy rozważyć stosowanie kortykosteroidów. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z następującymi chorobami: stwierdzony przerzut do OUN, stwierdzona choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, inne nowotwory złośliwe w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat, przeszczep narządu, schorzenia wymagające leczenia immunosupresyjnego lub stwierdzone zakażenie HIV lub zapalenie wątroby typu B lub C. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Awelumab wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano wystąpienie zmęczenia po podaniu awelumabu. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu potwierdzenia, że awelumab nie ma na nich niekorzystnego wpływu.InterakcjeNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji awelumabu. Awelumab jest głównie metabolizowany za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w związku z tym nie przewiduje się w jego przypadku interakcji farmakokinetycznych z innymi produktami leczniczymi.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by zapobiegały zajściu w ciążę podczas otrzymywania awelumabu. Kobiety powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia awelumabem i przez co najmniej 1 m-c po otrzymaniu ostatniej dawki awelumabu. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania awelumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu awelumabu na reprodukcję. W mysich modelach ciąży wykazano jednak, że blokowanie przekazywania sygnalizacji PD-L1 zakłóca tolerancję wobec płodu i prowadzi do zwiększonej częstości poronień. Wyniki te wskazują na potencjalne ryzyko, w oparciu o mechanizm działania produktu leczniczego, że podanie awelumabu w okresie ciąży może wywierać szkodliwe działanie na płód, w tym zwiększać częstość poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny klasy IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. W związku z tym, awelumab może przenikać z organizmu matki do organizmu rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania awelumabu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania awelumabu. Nie wiadomo, czy awelumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, gdyż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić, by nie karmiły piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 m-c po otrzymaniu ostatniej dawki ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią. Wpływ awelumabu na płodność u mężczyzn i kobiet nie jest znany. Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu awelumabu na płodność, nie obserwowano istotnego wpływu na żeńskie narządy rozrodcze u małp w 1-miesięcznym i 3-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym.Działania niepożądaneAwelumab powoduje działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania niepożądane, ustępowała po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia lub przerwaniu podawania awelumabu. Do najczęściej występujących działań niepożądanych awelumabu należą: zmęczenie (30,0%), nudności (23,6%), biegunka (18,5%), zaparcia (18,1%), zmniejszenie apetytu (17,6%), działania niepożądane związane z infuzją (15,9%), wymioty (15,6%) i zmniejszenie mc. (14,5%). Do najczęściej występujących działań niepożądanych stopnia ł3. należały: niedokrwistość (5,6%), nadciśnienie tętnicze (3,9%), hiponatremia (3,6%), duszność (3,5%) i ból brzucha (2,6%). Do ciężkich działań niepożądanych należały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego i działania niepożądane związane z infuzją. Bezpieczeństwo stosowania awelumabu w monoterapii oceniano w badaniach klinicznych u 2 082 pacjentów z guzami litymi, w tym z przerzutowym MCC czy miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, otrzymujących 10 mg/kg mc. awelumabu co 2 tyg. Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) imfopenia, małopłytkowość; (n iezbyt często) eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, nadwrażliwość na produkt leczniczy; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość typu I. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (niezbyt często) niedoczynność kory nadnerczy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy, autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy; (rzadko) ostra niedoczynność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) hiponatremia; (niezbyt często) hiperglikemia; (rzadko) cukrzyca, cukrzyca typu 1. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (niezbyt często) miastenia, zespół miasteniczny; (rzadko) zespół Guillain-Barré, zespół Millera-Fishera. Zaburzenia oka: (rzadko) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (rzadko) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) zapalenie płuc; (rzadko) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, zaparcie, wymioty, ból brzucha; (często) suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego; (rzadko) zapalenie trzustki, autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego, zapalenie odbytnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) autoimmunologiczne zapalenie wątroby; (rzadko) ostra niewydolność wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka, suchość skóry, wysypka plamisto-grudkowa; (niezbyt często) egzema, zapalenie skóry, swędząca wysypka, łuszczyca, rumień, wysypka rumieniowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowa; (rzadko) rumień wielopostaciowy, plamica, bielactwo, uogólniony świąd, złuszczające zapalenie skóry, pemfigoid, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka polekowa, liszaj płaski. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców, ból stawów; (często) ból mięśni; (niezbyt często) zapalenie mięśni, reumatoidalne zapalenie stawów; (rzadko) zapalenie stawów, zapalenie wielostawowe, zapalenie kilku stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, zapalenie nerek; (rzadko) cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy; (często) osłabienie, dreszcze, choroba grypopodobna; (rzadko) zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc.; (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wzrost aktywności lipazy, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, wzrost aktywności amylazy; (niezbyt często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; (rzadko) zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia wolnej tyroksyny, zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcja związana z infuzją. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Rak nerkowokomórkowy (RCC, renal cell carcinoma). Bezpieczeństwo awelumabu w skojarzeniu z aksytynibem oceniano w 2 badaniach klinicznych z udziałem 489 pacjentów z zaawansowanym RCC, którzy otrzymywali 10 mg awelumabu/kg mc. co 2 tyg. i 5 mg aksytynibu doustnie 2x/dobę. Działania niepożądane najczęściej występujące w tej populacji pacjentów to biegunka (62,8%), nadciśnienie tętnicze (49,3%), zmęczenie (42,9%), nudności (33,5%), chrypka (32,7%), zmniejszenie apetytu (26,0%), niedoczynność tarczycy (25,2%), kaszel (23,7%), ból głowy (21,3%), duszność (20,9%) i ból stawów (20,9%). Działania niepożądane obserwowane u 489 pacjentów z zaawansowanym RCC leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem w 2 badaniach klinicznych. Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem w badaniach klinicznych B9991002 i B9991003. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) wysypka krostkowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, małopłytkowość; (niezbyt często) limfopenia, eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) hiperglikemia; (niezbyt często) cukrzyca, cukrzyca typu 1. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) europatia obwodowa; (niezbyt często) miastenia, zespół miasteniczny. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) chrypka, kaszel, duszność; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, ból brzucha; (często) suchość w jamie ustnej, zapalenie jelita grubego; (niezbyt często) autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, zapalenie jelit, niedrożność jelit, martwicze zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowa czynność wątroby; (niezbyt często) zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) swędząca wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka rumieniowa, zapalenie skóry, egzema, uogólniona wysypka; (niezbyt często) wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, łuszczyca. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból pleców, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, dreszcze, osłabienie, gorączka; (często) obrzęk obwodowy, schorzenia grypopodobne. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc., zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT; (często) wzrost stężenia kreatyniny we krwi, wzrost aktywności amylazy, wzrost aktywności lipazy, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz; (niezbyt często) zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcja związana z infuzją. Dane dotyczące działań niepożądanych awelumabu w monoterapii pochodzenia immunologicznego opracowano w oparciu o 2 082 pacjentów, w tym 1 650 pacjentów z guzami litymi biorących udział w badaniu I fazy EMR100070-001, 88 pacjentów z MCC biorących udział w badaniu EMR100070-003 i 344 pacjentów z UC biorących udział w badaniu B9991001, natomiast dane dotyczące działań niepożądanych awelumabu w skojarzeniu z aksytynibem opracowano w oparciu o 489 pacjentów z RCC biorących udział w badaniach B9991002 i B9991003. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych, patrz ChPL. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 1,3% (28/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. Wśród tych pacjentów u 1 (mniej niż 0,1%) pacjenta zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego zakończyło się zgonem, u 1 (mniej niż 0,1%) pacjenta miało nasilenie 4. stopnia, a u 6 (0,3%) pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego wynosiła 2,5 m-ca (zakres: 3 dni do 13,8 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 8,1 tyg. (zakres: 4 dni do ponad 4,9 m-ca). U 0,4% (9/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Wszystkich z 28 pacjentów z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, a 21 (75%) z 28 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów z medianą czasu terapii wynoszącą 9 dni (zakres: 1 dzień do 2,3 m-ca). U 18 (64,3%) z 28 pacjentów zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 0,6% (3/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem. U żadnego spośród leczonych pacjentów nie wystąpiło zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego ł3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego wynosiła 3,7 m-ca (zakres: 2,7 m-ca do 8,6 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,6 m-ca (zakres: 3,3 tyg. do ponad 7,9 m-ca). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego nie spowodowało przerwania leczenia awelumabem u żadnego pacjenta. Wszyscy 3 pacjenci z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego byli leczeni dużymi dawkami kortykosteroidów przez medianę czasu wynoszącą 3,3 m-ca (zakres: 3 tyg. do 22,3 m-ca). U 2 (66,7%) z 3 pacjentów zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 1,0% (21/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. Wśród tych pacjentów u 2 (0,1%) pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego zakończyło się zgonem, a u 16 (0,8%) pacjentów miało nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego wynosiła 3,3 m-ca (zakres: 9 dni do 14,8 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,5 m-ca (zakres: 1 dzień do ponad 7,4 m-ca). U 0,6% (13/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 21 pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, a 20 (95,2%) z 21 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów z medianą wynoszącą 17 dni (zakres: 1 dzień do 4,1 m-ca). U 12 (57,1%) z 21 pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 6,3% (31/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Wśród tych pacjentów u 18 (3,7%) pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego miało nasilenie 3. stopnia, a u 3 (0,6%) pacjentów miało nasilenie 4. stopnia. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 1,0% (21/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. Wśród tych pacjentów u 2 (0,1%) pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego zakończyło się zgonem, a u 16 (0,8%) pacjentów miało nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego wynosiła 3,3 m-ca (zakres: 9 dni do 14,8 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,5 m-ca (zakres: 1 dzień do ponad 7,4 m-ca). U 0,6% (13/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 21 pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, a 20 (95,2%) z 21 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów z medianą wynoszącą 17 dni (zakres: 1 dzień do 4,1 m-ca). U 12 (57,1%) z 21 pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 6,3% (31/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Wśród tych pacjentów u 18 (3,7%) pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego miało nasilenie 3. stopnia, a u 3 (0,6%) pacjentów miało nasilenie 4. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego wynosiła 2,3 m-ca (zakres: 2,1 tyg. do 14,5 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,1 tyg. (zakres: 2 dni do 8,9 m-ca). U 4,7% (23/489) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 31 pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego leczono na zapalenie wątroby, w tym 30 (96,8%) pacjentów leczono kortykosteroidami, a 1 pacjenta niesteroidowym produktem immunosupresyjnym. 28 (90,3%) z 31 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów z medianą czasu wynoszącą 2,4 tyg. (zakres: 1 dzień do 10,2 m-ca). U 27 (87,1%) z 31 pacjentów zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 1,5% (31/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. Wśród tych pacjentów, u 10 (0,5%) pacjentów zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego miało nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego wynosiła 2,0 m-ca (zakres: 2 dni do 11,5 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 5,9 tyg. (zakres: 1 dzień do ponad 14 m-cy). U 0,5% (11/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 31 pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, a 19 (61,3%) z 31 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów z medianą wynoszącą 19 dni (zakres: 1 dzień do 2,3 m-ca). U 22 (71%) z 31 pacjentów zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego wystąpiło u 2,7% (13/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Wśród tych pacjentów u 9 (1,8%) pacjentów zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego miało nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego wynosiła 5,1 m-ca (zakres: 2,3 tyg. do 14 m-cy). Mediana czasu trwania wynosiła 1,6 tyg. (zakres: 1 dzień do ponad 9 m-cy). U 0,4% (2/489) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 13 pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, a 12 (92,3%) z 13 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów z medianą czasu wynoszącą 2,3 tyg. (zakres: 5 dni do 4,6 m-ca). U 10 (76,9%) z 13 pacjentów zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego ustąpiło do czasu zakończenia zbierania danych. Zapalenie trzustki pochodzenia immunologicznego wystąpiło u mniej niż 1% (1/4 000) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii, uczestniczących w badaniach klinicznych w wielu typach nowotworów i u 0,6% (3/489) pacjentów otrzymujących awelumab w skojarzeniu z aksytynibem, w tym 2 (0,4%) pacjentów, u których choroba zakończyła się zgonem. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego wystąpiło u mniej niż 1% (5/4 000) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii, uczestniczących w badaniach klinicznych w wielu typach nowotworów i u 0,6% (3/489) pacjentów otrzymujących awelumab w skojarzeniu z aksytynibem, w tym 2 (0,4%) pacjentów, u których choroba zakończyła się zgonem. Zaburzenia czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego wystąpiły u 6,7% (140/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii, w tym u 127 (6,1%) wystąpiła niedoczynność tarczycy, u 23 (1,1%) nadczynność tarczycy, a u 7 (0,3%) zapalenie tarczycy. Wśród tych pacjentów u 4 (0,2%) pacjentów zaburzenia czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego miały nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń czynności tarczycy wynosiła 2,8 m-ca (zakres: 2 tyg. do 12,8 m-ca). Nie można było oszacować mediany czasu trwania (zakres: 3 dni do ponad 27,6 m-ca). U 0,2% (4/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zaburzenia czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego. U 14 (10%) z 140 pacjentów zaburzenia czynności tarczycy ustąpiły do czasu zakończenia zbierania danych. Zaburzenia czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego wystąpiły u 24,7% (121/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem, w tym u 111 (22,7%) wystąpiła niedoczynność tarczycy, u 17 (3,5%) nadczynność tarczycy, a u 7 (1,4%) zapalenie tarczycy. Wśród tych pacjentów u 2 (0,4%) pacjentów zaburzenia czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego miały nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń czynności tarczycy wynosiła 2,8 m-ca (zakres: 3,6 tyg. do 19,3 m-ca). Nie można było oszacować mediany czasu trwania (zakres: 8 dni do ponad 23,9 m-ca). U 0,2% (1/489) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zaburzenia czynności tarczycy pochodzenia immunologicznego. U 15 (12,4%) z 121 pacjentów zaburzenia czynności tarczycy ustąpiły do czasu zakończenia zbierania danych. Niedoczynność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego wystąpiła u 0,5% (11/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii. Wśród tych pacjentów u 1 (mniej niż 0,1%) pacjenta niedoczynność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego miała nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego wynosiła 3,3 m-ca (zakres: 1 dzień do 7,6 m-ca). Nie można było oszacować mediany czasu trwania (zakres: 2 dni do ponad 10,4 m-ca). U 0,1% (2/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na niedoczynność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 11 pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, a 5 (45,5%) z 11 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (ł40 mg prednizonu lub jego odpowiednik) z medianą wynoszącą 2 dni (zakres: 1 dzień do 24 dni). U 3 pacjentów (27,3%) niedoczynność kory nadnerczy ustąpiła do momentu zakończenia zbierania danych. Niedoczynność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego wystąpiła u 1,8% (9/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Wśród tych pacjentów u 2 (0,4%) pacjentów niedoczynność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego miała nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego wynosiła 5,5 m-ca (zakres: 3,6 tyg. do 8,7 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,8 m-ca (zakres: 3 dni do ponad 15,5 m-ca). Niedoczynność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego nie spowodowała przerwania leczenia awelumabem u żadnego pacjenta. 8 (88,9%) pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami, przy czym 2 (25%) z 8 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (ł40 mg prednizonu lub jego odpowiednik) z medianą czasu wynoszącą 8 dni (zakres: 5 dni do 11 dni). U 4 (44,4%) z 9 pacjentów niedoczynnością kory nadnerczy ustąpiła do momentu zakończenia zbierania danych. U 0,2% (5/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii wystąpiła cukrzyca typu 1, bez alternatywnej etiologii. U wszystkich 5 pacjentów wystąpiła cukrzyca typu 1 stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia cukrzycy typu 1 wynosiła 3,3 m-ca (zakres: 1 dzień do 18,7 m-ca). Nie można było oszacować mediany czasu trwania (zakres: 14 dni do ponad 4,8 m-ca). U 0,1% (2/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na cukrzycę typu 1. Cukrzyca typu 1. ustąpiła u 2 (40%) pacjentów do momentu zakończenia zbierania danych. U 1,0% (5/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem wystąpiła cukrzyca typu 1 bez alternatywnej etiologii. Wśród tych pacjentów u 1 (0,2%) pacjenta cukrzyca typu 1 miała nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia cukrzycy typu 1 wynosiła 1,9 m-ca (zakres: 1,1-7,3 m-ca). U 0,2% (1/489) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na cukrzycę typu 1. Wszystkich 5 pacjentów z cukrzycą typu 1. leczono insuliną. U żadnego z pacjentów cukrzyca typu 1 nie ustąpiła do momentu zakończenia zbierania danych. U 0,3% (7/2 082) pacjentów leczonych awelumabem w monoterapii wystąpiło zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego. U 1 (mniej niż 0,1%) pacjenta wystąpiło zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek pochodzenia immunologicznego wynosiła 2,4 m-ca (zakres: 7,1 tyg. do 21,9 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 6,1 m-ca (zakres: 9 dni do 6,1 m-ca). U 0,2% (4/2 082) pacjentów przerwano stosowanie awelumabu ze względu na zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego. Wszystkich 7 pacjentów z zapaleniem nerek pochodzenia immunologicznego leczono kortykosteroidami. U 6 (85,7%) z tych 7 pacjentów z zapaleniem nerek pochodzenia immunologicznego stosowano duże dawki kortykosteroidów z medianą wynoszącą 2,5 tyg. (zakres: 6 dni do 2,8 m-ca). Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego ustąpiło u 4 (57,1%) pacjentów do momentu zakończenia zbierania danych. U 0,4% (2/489) pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem wystąpiło zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego. Wśród tych pacjentów u 2 (0,4%) pacjentów zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego miało nasilenie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek pochodzenia immunologicznego wynosiła 1,2 m-ca (zakres: 2,9 tyg. do 1,8 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,3 tyg. (zakres: ponad 4 dni do 1,3 tyg.). Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego nie spowodowało przerwania leczenia awelumabem u żadnego pacjenta. Obu pacjentów z zapaleniem nerek pochodzenia immunologicznego leczono dużymi dawkami kortykosteroidów z medianą czasu wynoszącą 1,1 tyg. (zakres: 3 dni do 1,9 tyg.). U 1 (50%) z 2 pacjentów zapalenie nerek ustąpiło do momentu zakończenia zbierania danych. Hepatotoksyczność (w skojarzeniu z aksytynibem): w śród pacjentów leczonych awelumabem w skojarzeniu z aksytynibem zgłoszono zwiększoną aktywność AlAT i AspAT 3. i 4. stopnia odpowiednio u 9% i 7% pacjentów. U pacjentów z aktywnością AlAT ł3x niż GGN (2.-4. stopień, n=82) aktywność AlAT zmniejszyła się do 0.-1. stopnia u 92%. Spośród 73 pacjentów, u których wznowiono podawanie awelumabu (59%) lub aksytynibu (85%) w monoterapii lub w ich skojarzeniu (55%), u 66% nie wystąpił nawrót aktywności AlAT ł3x niż GGN. Immunogenność: w śród 1 738 pacjentów otrzymujących awelumab w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej co 2 tyg., 1 627 pacjentów można było ocenić pod kątem obecności w trakcie leczenia przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu (ang. ADA). 96 (5,9%) pacjentów miało wynik pozytywny. U pacjentów z pozytywnym wynikiem pod kątem obecności ADA może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (wynoszące odpowiednio 40% u pacjentów, którzy na jakimś etapie mieli pozytywny wynik pod kątem obecności ADA i 25% u pacjentów, którzy nigdy nie mieli pozytywnego wyniku pod kątem obecności ADA). W badaniu B9991001 w grupie pacjentów z UC leczonych awelumabem w monoterapii stosowano bardziej wrażliwy test do wykrywania obecności ADA w celu oceny obecności ADA w trakcie leczenia. Wśród 344 pacjentów leczonych awelumabem w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej co 2 tyg. w skojarzeniu z najlepszą opieką podtrzymującą (ang. BSC), 325 pacjentów można było ocenić pod kątem obecności ADA w trakcie leczenia. Spośród nich 62 (19,1%) miało wynik pozytywny. Bardziej wrażliwy test do wykrywania obecności ADA stosowano również w badaniach B9991002 i B9991003 w populacji pacjentów z RCC. Wśród 480 pacjentów z co najmniej 1 pozytywnym wynikiem pod kątem obecności ADA uzyskanym w dowolnym momencie terapii awelumabem w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej co 2 tyg. w skojarzeniu z aksytynibem 5 mg 2x/dobę, 453 pacjentów można było ocenić pod kątem obecności ADA w trakcie leczenia. Spośród nich 66 (14,6%) pacjentów miało wynik pozytywny. Ogółem nie wykazano, aby wytworzenie się przeciwciał skierowanych przeciwko awelumabowi prowadziło do zmiany profilu farmakokinetycznego, zwiększenia częstości występowania reakcji na infuzję lub wpływu na skuteczność. Wpływ przeciwciał neutralizujących (ang. nAb) jest nieznany.PrzedawkowanieZgłoszono 3 przypadki przedawkowania po podaniu awelumabu w dawce od 5% do 10% większej niż zalecana. U pacjentów nie wystąpiły żadne objawy, nie wymagali oni żadnego leczenia przedawkowania i kontynuowali leczenie awelumabem. W przypadku przedawkowania pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych działań niepożądanych. Leczenie jest objawowe.DziałanieAwelumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci typu 1 (PD-L1). Awelumab wiąże się z PD-L1 i blokuje interakcję między PD-L1 a receptorem programowanej śmierci typu 1 (PD-1) i receptorami B7.1. Prowadzi to do zniesienia działania hamującego PD-L1 na cytotoksyczne limfocyty T CD8+, powodując przywrócenie odpowiedzi przeciwnowotworowej limfocytów T. Wykazano również, że awelumab pobudza lizę pierwotnych komórek guza z udziałem komórek NK (ang. NK) - w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC).Skład1 ml koncentratu zawiera 20 mg awelumabu. 1fiol. 10 ml zawiera 200 mg awelumabu. Awelumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko immunomodulującemu ligandowi białka powierzchniowego PD-L1 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA.
Antykoncepcja
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]