WskazaniaNelarabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (TALL) i chłoniakiem limfoblastycznym T-komórkowym, u których nie było reakcji na leczenie lub wystąpiła wznowa po zastosowaniu co najmniej dwóch schematów chemioterapii. Ze względu na niewielką populację pacjentów z tymi schorzeniami informacje dotyczące stosowania w tych wskazaniach oparte są na ograniczonych danych.DawkowanieNelarabina musi być podawana pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych. Dawkowanie należy systematycznie badać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek. Dorośli i młodzież (16 lat i powyżej). Zalecana dawka nelarabiny u dorosłychi młodzieży w wieku 16 lat i powyżej. Wynosi 1500 mg/m2, podawana dożylnie w ciągu 2 h, w dniu 1., 3. i 5., i powtarzana co 21 dni. Dzieci i młodzież (w wieku 21lat i poniżej.). Zalecana dawka nelarabiny u dzieci i młodzieży wynosi 650 mg/m2, podawana dożylnie w ciągu 1 h, przez 5 kolejnych dni, powtarzana co 21 dni. W badaniach klinicznych u pacjentów w wieku 16-21 lat stosowano zarówno dawkę 650 mg/m2 jak i dawkę 1500 mg/m2. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obu schematów były podobne. W przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej lekarz prowadzący powinien rozważyć, który schemat jest odpowiedni. Dostępne są ograniczone dane z zakresu farmakologii klinicznej dotyczące pacjentów w wieku poniżej 4 lat. Modyfikacja dawki. Stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg. klasyfikacji (NCI CTCAE). W przypadku wystąpienia innych działań toksycznych, w tym toksyczności hematologicznej, opcjonalnie można opóźnić zastosowanie kolejnych dawek. Pacjenci w podeszłym wieku. Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych nelarabiną była niewystarczająca, aby określić, czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nelarabina i 9-b-D-arabinofuranosylguanina (ara-G) są częściowo wydalane przez nerki. Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z nerkowym ClCr poniżej 50 ml/min. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych nelarabiną należy starannie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.UwagiNelarabina przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego i nie można jej rozcieńczać przed podaniem. Odpowiednią dawkę nelarabiny należy wprowadzić do worków infuzyjnych z polichlorku winylu (PVC) lub z kopolimeru etylen/octan winylu (EVA) albo do szklanych pojemników i następnie podać w postaci wlewu dożylnego trwającego 2 h u dorosłych lub jedną godzinę u dzieci i młodzieży.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPodczas stosowania nelarabiny zgłaszano ciężkie zaburzenia neurologiczne. Zdarzenia te obejmowały zaburzenia stanu psychicznego, w tym nasiloną senność, splątanie i śpiączkę, zaburzenia ze strony OUN, w tym drgawki, ataksję i stany padaczkowe oraz neuropatię obwodową, w tym niedoczulicę, o różnym nasileniu - od drętwienia i parestezji do osłabienia motorycznego i porażenia. Zgłaszano również przypadki związane z demielinizacją oraz wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain-Barré. Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę nelarabiny. Zaburzenia te nie zawsze ustępowały całkowicie po odstawieniu nelarabiny. Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, czy nie występują zaburzenia neurologiczne, a stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg. klasyfikacji NCI CTCAE. U pacjentów leczonych uprzednio lub aktualnie chemioterapią dokanałową, albo leczonych uprzednio napromienianiem czaszki i kręgosłupa, ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych jest zwiększone i dlatego nie jest zalecane jednoczesne stosowanie chemioterapii dokanałowej i/lub napromieniania czaszki i kręgosłupa. Immunizacja z użyciem szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje potencjalnie może spowodować zakażenie u osoby z upośledzoną odpornością. Dlatego nie jest zalecane stosowanie immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Z leczeniem nelarabiną związane były leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia (w tym neutropenia z gorączką). Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek. U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu. Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, leczonych nelarabiną w trakcie badań klinicznych, była niewystarczająca, aby określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów. Analiza danych wykazała, że częstość neurologicznych zdarzeń niepożądanych zwiększa się wraz z wiekiem pacjentów, zwłaszcza u osób w wieku 65 lat i powyżej. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nelarabiny. Jednakże wiadomo, że nelarabina ma działanie genotoksyczne w stosunku do komórek ssaków. Ten produkt leczniczy zawiera 1,725 mg/ml (75 mikromoli/ml) sodu. Należy o tym pamiętać w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolą podaży sodu. Preparat ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów leczonych nelarabiną istnieje ryzyko wystąpienia senności w trakcie leczenia i przez kilka dni po leczeniu. Należy ostrzec pacjentów o możliwości niekorzystnego wpływu senności na zdolność wykonywania czynności złożonych, takich jak prowadzenie pojazdów.InterakcjeIn vitro nelarabina i ara-G nie hamowały w istotnym stopniu aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4. Nie zaleca się skojarzonego stosowania nelarabiny i inhibitorów deaminazy adenozyny, takich jak pentostatyna. Skojarzone stosowanie tych leków może zmniejszyć skuteczność nelarabiny i/lub zmienić profil działań niepożądanych każdej z tych substancji czynnych.Ciąża i laktacjaZarówno mężczyźni, jak i kobiety aktywne seksualnie powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia nelarabiną. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy w trakcie leczenia nelarabiną i przynajmniej przez 3 m-ce od zakończenia terapii. Brak lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nelarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie. Ryzyko dla człowieka nie jest znane, jednakże stosowanie produktu w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości i wad rozwojowych u płodu. Nelarabiny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia nelarabiną, należy poinformować ją o ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do mleka u ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku. Wpływ nelarabiny na płodność u ludzi nie jest znany. Z uwagi na działanie farmakologiczne leku możliwe jest wystąpienie niepożądanego wpływu na płodność. Należy omówić z pacjentami zagadnienie planowania rodziny.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa w kluczowych badaniach klinicznych podczas stosowania zalecanych dawek nelarabiny u dorosłych (1500 mg/m2) i u dzieci (650 mg/m2) określono na postawie danych uzyskanych odpowiednio od 103 dorosłych pacjentów i 84 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane to: zmęczenie; zaburzenia żołądka i jelit; zaburzenia hematologiczne, zaburzenia układu oddechowego; zaburzenia układu nerwowego (senność, obwodowe zaburzenia neurologiczne [czuciowe i ruchowe], zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, ból głowy) i gorączka. Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę nelarabiny. Dorośli (1500 mg/m2) N=103. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie (w tym, ale nie wyłącznie, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, zakażenie grzybicze). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół rozpadu guza (patrz również dane z programu stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) i badań nie kluczowych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia z gorączką, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (często) leukopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, anoreksja. Zaburzenia psychiczne: (często) stan dezorientacji. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność, niedoczulica, parestezje, zawroty głowy, ból głowy; (często) ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku. Zaburzenia oczu: (często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) wysięk opłucnowy, świszczący oddech. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zaparcia, nudności; (często) zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśni; (często) osłabienie siły mięśniowej; bóle stawów, bóle pleców, bóle kończyn; (rzadko) rabdomioliza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (patrz dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo częto) obrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból, zmęczenie, osłabienie. Dzieci (650 mg/m2) N=84. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie (w tym, ale nie wyłącznie, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, zakażenie grzybicze). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, Niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipokaliemia; (często) hipoglikemia, hipokalcemia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (często) stan dezorientacji. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowe zaburzenia neurologiczne (czuciowe i ruchowe) ból głowy; (często) napady drgawkowe (w tym drgawki, napady typu „grand mal”, stan padaczkowy), niepamięć, senność, niedoczulica, parestezje, ataksja, zaburzenia równowagi, drżenia, zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, wymioty, zaparcia, nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, bóle kończyn; (rzadko) rabdomioliza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (patrz dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, zmęczenie, osłabienie, szczegóły patrz ChPL. W populacji dorosłych pacjentów zgłoszono dodatkowo jeden przypadek postępującej,wieloogniskowej leukoencefalopatii potwierdzonej w badaniu biopsyjnym. U pacjentów leczonych nelarabiną zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych, czasem zakończonych zgonem. Zgłaszano również przypadki związane z demielinizacją i wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain-Barré. U dwojga pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nastąpił zgon z powodu neurologicznego zdarzenia niepożądanego. Oprócz reakcji niepożądanych stwierdzonych w kluczowych badaniach klinicznych istnieją również dane uzyskane od 875 pacjentów uczestniczących w badaniach NCI/programie stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (694 pacjentów) i badaniach klinicznych I fazy (181 pacjentów). Zaobserwowano następujące dodatkowe reakcje niepożądane. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): zespół rozpadu guza - 7 przypadków. Rabdomiolizę i zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi zidentyfikowano w trakcie stosowania nelarabiny po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Dane obejmują zarówno przypadki zgłoszone spontanicznie, jak i ciężkie zdarzenia niepożądane z toczących się badań klinicznych.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych stosowano nelarabinę w dawce do 75 mg/kg (około 2250 mg/m2) codziennie przez 5 dni u jednego pacjenta z grupy dzieci i młodzieży, w dawce do 60 mg/kg (około 2400 mg/m2) codziennie przez 5 dni u 5 dorosłych pacjentów i w dawce do 2900 mg/m2 u kolejnych dwóch dorosłych pacjentów, w dniach 1., 3. i 5. Przedawkowanie nelarabiny może prawdopodobnie spowodować ciężką neurotoksyczność (w tym porażenie i śpiączkę), mielosupresję i potencjalnie może prowadzić do zgonu. Podczas stosowania dawki 2200 mg/m2 podawanej w dniach 1., 3. i 5. co 21 dni, u 2 pacjentów wystąpiła istotna wstępująca neuropatia czuciowa 3. stopnia. W badaniu MRI u 2 pacjentów stwierdzono cechy procesu demielinizacji w obrębie rdzenia szyjnego. Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania nelarabiny. Należy zastosować leczenie podtrzymujące, zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej.DziałanieNelarabina jest prolekiem dla analogu deoksyguanozyny ara-G. Nelarabina jest szybko demetylowana przez deaminazę adenozyny (ADA) do ara-G i następnie ulega wewnątrzkomórkowo fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do swojego metabolitu 5’- monofosforanu. Metabolit monofosforanowy jest następnie przekształcany do aktywnego 5’-trójfosforanu, ara-GTP. Nagromadzenie ara-GTP w blastach białaczkowych pozwala na preferencyjne wbudowywanie ara-GTP do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) i prowadzi do zahamowania syntezy DNA. To powoduje śmierć komórki. Inne mechanizmy mogą przyczyniać się do cytotoksycznego działania nelarabiny. In vitro, limfocyty T są bardziej wrażliwe niż limfocyty B na cytotoksyczne działanie nelarabiny.Skład1 ml zawiera 5 mg nelarabiny. 1 fiolka zawiera 250 mg nelarabiny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Wykaz B
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]