WskazaniaNieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (ang. GIST). Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (ang. AdvSM). Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (ang. ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (ang. SM-AHN) lub białaczką mastocytową (ang. MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ang. ISM). Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z indolentną mastocytozą układową (ang. ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym.DawkowanieLeczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST. W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz/dobę na czczo. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz/dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa. W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz/dobę na czczo. Ta dawka 200 mg raz/dobę jest również maks. zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz/dobę. Indolentna mastocytoza układowa. W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz/dobę na czczo. Ta dawka 25 mg raz/dobę jest również maks. zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych. Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono poniżej. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego w przypadku działań niepożądanych. GIST (dawka początkowa 300 mg): pierwsze zmniejszenie dawki: 200 mg raz/dobę; drugie zmniejszenie dawki: 100 mg raz/dobę. AdvSM (dawka początkowa 200 mg): pierwsze zmniejszenie dawki: 100 mg raz/dobę; drugie zmniejszenie dawki: 50 mg raz/dobę; trzecie zmniejszenie dawki: 25 mg raz/dobę. ISM (dawka początkowa 25 mg): pierwsze zmniejszenie dawki: 25 mg raz co drugą dobę, szczegóły patrz ChPL. Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM. Krwawienie wewnątrzczaszkowe. Wszystkie stopnie nasilenia: trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego. Wpływ na czynności poznawcze. Stopień 1 nasilenia: kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce. Stopień 2 albo stopień 3 nasilenia: przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce. Stopień 4 nasilenia: trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego. Inne działania niepożądane. Stopień 3 albo stopień 4 nasilenia: przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione. Pacjenci z AdvSM. Małopłytkowość: Poniżej 50 x 109/l: przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ł50 x 109/l, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce. Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi, szczegóły patrz ChPL. Pominięcie dawek. W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godz. W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej 8 h przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu. Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz/dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz/dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz/dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ClCr wynoszący 30-89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (ClCr <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiTabl. należy przyjmować na czczo co najmniej godz. przed posiłkiem albo przynajmniej 2 h po posiłku. Pacjenci muszą połykać tabl. w całości, popijając je szklanką wody.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościStosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza. Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np. silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i/lub miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK). W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku. U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu. U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ł300 mg. W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tyg. przez pierwsze 8 tyg., niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tyg. leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tyg. (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 109/l; co 4 tyg., jeśli wartości mieszczą się w przedziale 75-100 x 109/l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 109/l. W przypadku liczby płytek krwi <50 x 109/l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki. W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maks. dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz/dobę. Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów, powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i/lub trudności z funkcjonowaniem poznawczym. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki. W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ł2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego. U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i/lub wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i/lub wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często. U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i/lub wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często. W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i/lub zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki, patrz ChPL. U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG). U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty. Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą. Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i/lub małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych. U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu. Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy może wywoływać reakcje niepożądane, takie jak działania dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy uświadomić możliwość wystąpienia działań niepożądanych, które mają wpływ na ich zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane, muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeJednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg 2x/dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz/dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie Cmax oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz/dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz/dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz/dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało Cmax awaprytynibu o 74%, a AUC0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum, czyli ziela dziurawca zwyczajnego). W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Wyniki badań in vitro wskazywały, że awaprytynib jest induktorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zmniejszać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zmianie. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.Ciąża i laktacjaKobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu. Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego. Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet.Działania niepożądaneBaza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg - 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER. Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%). Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy. Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%). Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów. W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% - obrzęk obwodowy, 90% - obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ł3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ł1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania. Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ł3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej. W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ł5% pacjentów wymieniono poniżej. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych. Wszystkie stopnie %. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie spojówek 2%. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) krwotok z guza 0,2%. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość 39,6%, zmniejszenie liczby leukocytów 14%, zmniejszenie liczby neutrofili 15,8%; (często) małopłytkowość 8,4%, zmniejszenie liczby limfocytów 4,7%. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) osłabienie łaknienia 21,1%; (często) hipofosfatemia 8,9%, hipokaliemia 6%, hipomagnezemia 3,8%, hiponatremia 1,3%, odwodnienie 1,8%, hipoalbuminemia 2,4%, hipokalcemia 2,2%. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania 4,7%, depresja 4,2%, lęk 1,8%, bezsenność 3,8%. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia pamięci 22,7%, zaburzenia poznawcze 11,8%, zawroty głowy 10,5%, wpływ na zmysł smaku 12,7%; (często) krwawienie wewnątrzczaszkowe 1,6%, upośledzenie stanu psychicznego 5.6%, neuropatia obwodowa 8,5%, senność 1,8%, afazja 1,8%, hipokinezja 1,3%, ból głowy 8%, zaburzenia równowagi 1,6%, zaburzenia mowy 4,5%, drżenie 2,2%; (niezbyt często) encefalopatia 0,9%. Zaburzenia oka: (bardzo często) zwiększone łzawienie 22,2%; (często) krwotok do gałki ocznej 1,1%, niewyraźne widzenie 2,9%, krwotok dospojówkowy, 2,4%, światłowstręt 1,6%. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy 2,4%. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia 0,9%. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze 3,3%. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej 6%, duszność 6%, uczucie zatkania nosa 1,5%, kaszel 2,2%. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha 10,9%, wymioty 24,2%, biegunka 26,4%, nudności 45,1%, suchość 10,9%, choroba refluksowa przełyku 12,9%; (często) krwotok z przewodu pokarmowego 2,2%, wodobrzusze 7,5%, zaparcie 5,8%, utrudnienie połykania (dysfagia) 2,4%, zapalenie jamy ustnej 2,4%, wzdęcia 1,6%, nadmierne wydzielanie śliny 1,5%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) hiperbilirubinemia 27,5%; (niezbyt często) krwotok do wątroby 0,2%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) miana barwy włosów 15,3%, wysypka 12,7%; (często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej 1,3%, reakcja nadwrażliwości na światło 1,1%, hipopigmentacja skóry 1,1%, świąd 2,9%, wypadanie włosów 9,6%. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni 2%, ból stawów 1,7%, ból pleców 1,1%, kurcze mięśni 1,6%. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek 2%, wzrost stężenia kreatyniny we krwi 4,4%, krwiomocz 1,1%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk 70,2%, zmęczenie 39,6%; (często) astenia 7,8%, gorączka 1,7%, złe samopoczucie 2,5%, uczucie zimna 2,9%. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz 12,4%; (często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym 2%, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi 3,3%, zmniejszenie mc. 7,5%, zwiększenie mc. 4,7%, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi 1,3%. Stopnie ł3%. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) krwotok z guza 0,2%. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość 20,4%, zmniejszenie liczby leukocytów 3,1%, zmniejszenie liczby neutrofili 8,9%; (często) małopłytkowość 0,9%, zmniejszenie liczby limfocytów 2,2%. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) osłabienie łaknienia 0,5%; (często) hipofosfatemia 2,5%, hipokaliemia 0,9%, hipomagnezemia 0,4%, hiponatremia 0,7%, odwodnienie 0,5%, hipokalcemia 0,4%. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania 0,5%, depresja 0,4%. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia pamięci 0,9%, zaburzenia poznawcze 0,9%, zawroty głowy 0,2%; (często) krwawienie wewnątrzczaszkowe 1,1%, upośledzenie stanu psychicznego 0,7%, neuropatia obwodowa 0,4%, hipokinezja 0,2%, ból głowy 0,2%, drżenie 0,2%; (niezbyt często) encefalopatia 0,5%. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia 0,2%. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze 1,1%. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej 0,9%, duszność 0,7%. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha 1,1%, wymioty 0,7%, biegunka 2,7%, nudności 1,5%, suchość 0,2%, choroba refluksowa przełyku 0,5%; (często) krwotok z przewodu pokarmowego 1,6%, wodobrzusze 1,3%, utrudnienie połykania (dysfagia) 0,4%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) hiperbilirubinemia 5,8%; (niezbyt często) krwotok do wątroby 0,2%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zmiana barwy włosów 0,2%, wysypka 1,6%. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek 0,9%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk 4,7%, zmęczenie 5,3%; (często) astenia 1,6%, gorączka 0,2%, złe samopoczucie 0,2%. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz 0,9%; (często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym 0,2%, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi 0,4%, zmniejszenie mc. 0,2%, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych. Wszystkie stopnie %. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość 46,8%, niedokrwistość 23%, neutropenia 21,4%; (często) leukopenia 8,7%. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania 1,6%. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) wpływ na zmysł smaku 15,9%, zaburzenia poznawcze 11,9%; (często) ból głowy 7,9%, zaburzenia pamięci 5,6%, zawroty głowy 5,6%, neuropatia obwodowa 4,8%, krwawienie wewnątrzczaszkowe 2,4%. Zaburzenia oka: (często) zwiększone łzawienie 6,3%. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia 0,8%. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa 5,6%, zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej 2,4%. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka 14,3%, nudności 12,7%; (często) wymioty 8,7%, choroba refluksowa przełyku 4,8%, wodobrzusze 4%, suchość 4%, zaparcie 3,2%, ból brzucha 3,2%, krwotok z przewodu pokarmowego2,4%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia 7,9%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zmiana barwy włosów 15,1%; (często) wysypka 7,9%, wypadanie włosów7,1%; (niezbyt często) reakcja nadwrażliwości na światło 0,8%. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) ostre uszkodzenie nerek 0,8%. Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów 4,8%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk 69,8%, zmęczenie 18,3%; (często) ból 3,2%. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc. 6,3%, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 4,8%, zwiększenie aktywności aminotransferaz 4,8%, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym 1,6%. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenie 3,2%. Stopnie ł3%. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość 23%, niedokrwistość 11,9%, neutropenia 19%; (często) leukopenia 2,4%. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) wpływ na zmysł smaku 0,8%, zaburzenia poznawcze 1,6%; (często) krwawienie wewnątrzczaszkowe 0,8%. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka 1,6%; (często) wymioty 0,8%, wodobrzusze 0,8%, krwotok z przewodu pokarmowego 1,6%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia 0,8%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka 0,8%. Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów 0,8%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk 4,8%, zmęczenie 2,4%. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 1,6%, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym 0,8%, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych. Awaprytynib (25 mg raz/dobę) + najlepsze leczenie wspomagające.Wszystkie stopnie%. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność 5,7%. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca 9,2%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) reakcja nadwrażliwości na światło 2,8%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk obwodowy 12,1%; (często) obrzęk twarzy 7,1%. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 6,4%. Stopnie ł3%. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca 1,4%. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 0,7%, szczegóły patrz ChPL. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST: krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz/dobę. Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym 8-84 tyg. po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tyg. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ł2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tyg. Zaawansowana mastocytoza układowa: krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz/dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz/dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ł50 x 109/l. U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz/dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 109/l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale 12-15 tyg. po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tyg. W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ł300 mg raz/dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz/dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ł300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%). Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 109/l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ł50 x 109/l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek). Maks. dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz/dobę. Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tyg. części 2 badania PIONEER. U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i/lub zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz/dobę. U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tyg. Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ł2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ł2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tyg. Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz/dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ł65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz/dobę. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg. U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tyg. (przedział czasowy: 0,1-108,1 tyg.). Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ł2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ł2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tyg. Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz/dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ł65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz/dobę. Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg; wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze. Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tyg. okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2). W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ł65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%). Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ł65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%). W części 2 badania PIONEER (n = 141) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ł65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.PrzedawkowanieDane dotyczące przypadków przedawkowania zgłaszanych w ramach badań klinicznych nad awaprytynibem są ograniczone. Maks. dawka awaprytynibu stosowana w badaniach klinicznych wynosi 600 mg doustnie raz/dobę. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tej dawki pokrywały się z profilem bezpieczeństwa dawki 300 mg albo 400 mg stosowanej raz/dobę. Nie istnieje żadne znane antidotum na przedawkowanie awaprytynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie awaprytynibu i rozpocząć leczenie wspomagające. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji awaprytynibu i znaczny stopień wiązania się tego leku z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializowanie doprowadziło do usunięcia istotnej ilości awaprytynibu z organizmu.DziałanieAwaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maks. stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC50) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM. W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT.Skład1 tabl. powl. zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 200 mg awaprytynibu.
Komentarze
[ z 0]